인간 항체 기반 치료제는 개발 가능성, 안전성, 약동학 및 효능의 중요한 결정 요인인 특성적인 N-당 프로필을 보여줍니다. 효과기능을 조절하기 위한 Fc 공학 전략은 잘 확립되어 있지만, 항체 의존성 세포 세포독성(ADCC) 및 보체 의존성 세포독성을 강화하기 위해 설계된 Fc 돌연변이가 Fc 당화에 미치는 영향에 대한 정보는 비교적 적습니다. 본 연구에서는 여러 ADC-enhancing Fc 돌연변이(S239D/I332E, D280H/K290S, S239D/A330L/I332E, S298A/E333A/K334A, F243L/R292P/Y300L/V305I/P396L)가 N-당 조성 및 Fc 매개 활기에 미치는 영향을 평가했습니다. 이들 돌연변이는 N297 당화 위치와 공간적으로 구별됩니다. 조사된 변이 중 F243L/R292P/Y300L/V305I/P396L(LPLIL) 변이를 포함하는 항체는 CHO(중국 햄스터 난소) 또는 HEK293(인간 배아 신장 293) 포유류 세포에서 발현될 때 고만노오스 당(glucans) 수준이 증가함을 보였습니다. 비교 당 프로파일링 결과 CHO 및 HEK293 유래 항체 간의 갈락토실화 및 만노실화 차이가 CD16A 결합 친화도 및 Fc 변이 간 ADCC 활성에 영향을 미쳤습니다. 특히 LPLIL을 포함한 항체는 효과기능이 향상된 것과 관련된 변화된 당화를 지속적으로 나타냈습니다. 종합적으로, 우리의 발견은 ADCC 강화 Fc 돌연변이가 N-당 조성을 실질적으로 수정할 수 있으며, 이는 Fc 수용체 결합 및 하류 효과기능을 조절함을 보여주었습니다. 이러한 결과는 Fc 공학 중 당화 변화를 평가하는 것이 최적의 치료 성능을 보장하는 데 중요함을 강조했습니다.
Han et al. (금) 이 질문을 연구했습니다.