신규 선택적 머캅토피루베이트 황 전이효소 억제제의 합성과 생물학적 활성

배경 수소 황화물(H₂S)은 현재 혈관, 대사 및 염증 과정을 조절하는 내인성 가스토랜스 미터로 인식되고 있습니다. 그것의 주요 생합성 효소 중 하나는 3-머캅토피루베이트 황전이효소(3MST)로, 미토콘드리아와 세포질에서 H₂S 및 반응성 퍼설파이드(persulfides)를 생성합니다. 3MST-H₂S 경로의 조절 장애는 암, 대사 질환 및 산화 환원 신호와 관련이 있습니다. 따라서 3MST의 선택적 억제제를 발견하는 것은 H₂S 생물학의 약리학적 해부를 가능하게 하는 데 필수적입니다. 이는 질산화물 합성효소 억제제를 이용하여 질산화물의 생리학적 역할을 정의하는 방식과 유사합니다. 2017년에 첫 번째 선택적 3MST 억제제가 보고되었지만, 이용 가능한 화학 도구의 수가 적고 선택성, 반응성 및 시험 간섭 문제로 인해 진행이 제한되었습니다. 목표 이 논문의 목표는 신규 3MST 억제제의 초점을 맞춘 라이브러리를 설계, 합성 및 생물학적으로 평가하는 것이었습니다. 구조에 기반한 접근법이 사용되었고, 상용 가능한 화학 조각들이 분자 도킹을 사용하여 3MST 활성 사이트에 대한 스크리닝을 통해 유리한 결합 및 합성 가능성을 갖춘 후보를 우선시했습니다. 선택된 조각들은 피리미딘온 기반 스캐폴드에 포함되어 머캅토아세틸 및 머캅토아세트아미드 유도체의 일련을 생성했습니다. 결과로 합성된 화합물은 효소적 H₂S 생산을 측정하는 형광 기반 생화학적 시험을 사용하여 평가되었습니다. 알려진 억제제 및 참조 화합물과의 비교 분석을 통해 억제 효능과 선택성을 평가했습니다. 결과 총 20개의 화합물이 합성되어 3MST 억제활성을 평가했습니다. 우리 연구실의 이전 형광 기반 스크리닝에서 CDS004892가 3MST 억제제로서 평균 IC₅₀이 7.92 μM으로 확인되었으며, 본 연구의 주 스캐폴드로 사용되었습니다. 병행하여 상용 가능한 화합물의 스크리닝에서 IC₅₀ 값이 각각 4.5 μM 및 9.7 μM인 두 가지 추가 3MST 억제제, NCC-00043864 및 NCC-00065766을 확인했습니다. 새로 합성된 시리즈 중에서 네 가지 화합물, MNA1, MNA13, MNA20 및 MNA23은 기존 문헌에서 보고된 최고의 3MST 억제제들과 비교할 수 있는 억제 활성을 보였으며, 이들은 일반적으로 IC₅₀ 값이 1.7에서 6.3 μM 범위에 해당합니다. 특히, MNA1과 MNA23은 참조 화합물과 비교할 때 3MST에 대한 선택성 프로파일을 보여 관련 효소에 대한 우선적 억제를 나타냈습니다. 결론 이러한 발견들은 합리적이고 구조에 기반한 설계와 생화학적 스크리닝의 결합으로 신규하고 강력하며 선택적인 3MST 억제제를 얻을 수 있음을 보여줍니다. 새로 합성된 억제제와 상용 가능한 억제제의 확인은 3MST-H₂S 경로를 조사할 수 있는 현재 제한된 화학 도구의 레퍼토리를 확장합니다. 특히, MNA 시리즈 내에서 선택적 억제제를 발견한 것은 개선된 약리학적 도구 개발을 위한 귀중한 출발점을 제공합니다. 여기에서 개발된 화합물들은 추가 최적화 및 생물학적 평가, 특히 세포 기반 시험 및 미토콘드리아 특정 맥락에서의 플랫폼을 제공합니다.