초록 배경: 엑스트라크로모좀 DNA(ecDNA)는 소아암에서 예후 불량과 연관된 구조 변이의 한 유형입니다. 환자 유래 이종이식(PDX) 모델은 환자 종양의 분자적 특성과 종양 내 이질성을 재현하는 것으로 여겨져 기초 및 번역 암 연구에 중요한 도구입니다. 그러나 ecDNA는 선택 압력 하에서 독특한 진화 역학을 보이며, PDX 모델 개발과 증식 과정에서 ecDNA의 행동은 아직 충분히 규명되지 않았습니다. 본 연구는 PDX 모델이 원발 종양의 ecDNA를 얼마나 충실히 재현하는지 조사합니다. 다양한 소아 고형암에서 ecDNA 서열 구성과 복제수 보존을 분석하여 PDX 모델이 인간 종양에서 관찰되는 ecDNA 지형을 어느 정도 재현하는지 평가하였습니다. 방법: 암 게놈 구조 이해를 위한 국소 증폭 DNA 영역 재구성 툴인 Amplicon Architect를 이용하여 338개의 PDX 모델과 127개의 해당 원발 종양의 전 게놈 시퀀싱(WGS)을 분석했습니다. ecDNA 상태, 서열, 복제수 및 관련 유전자를 PDX 모델과 매칭된 인간 종양 사이에서 비교했습니다. 또한, PDX 종양의 멀티옴 RNA 및 ATAC 단일세포 시퀀싱을 수행하여 이전에 원발 종양에서 얻은 유사 데이터와 비교하여 ecDNA 종양 내 이질성을 조사했습니다. 결과: PDX 모델의 ecDNA는 인간 종양에서 관찰되는 종양 유전자 증폭 스펙트럼을 대체로 재현했으며, 그 중 MYCN이 가장 자주 증폭되었습니다. PDX 모델의 대다수(106/127, 83%)에서 ecDNA 상태는 원발 종양과 동일하게 유지되었으며, ecDNA 음성으로 확인된 경우의 20%는 PDX 개발 과정에서 ecDNA를 획득했습니다. 이로 인해 PDX 모델에서 ecDNA는 해당 인간 종양보다 더 흔하게 관찰되었습니다(McNemar's 검정, p=0.0014). 종양-PDX 쌍의 ecDNA 서열을 상세히 분석한 결과 상당한 보존성(67%가 90% 이상의 서열 중첩)을 보였으나, 절단점 일치는 다양했습니다. 단일세포 분석에서는 원발 종양에서 희귀한 ecDNA 양성 세포가 PDX 종양 발달을 주도하는 것으로 나타났습니다. 결론: 본 연구는 소아 환자 종양에 비해 PDX 모델에서의 ecDNA 유병률, 온코진 함량 및 보존성을 강조합니다. ecDNA는 인간 암에서 발견되는 온코진 증폭을 자주 재현하며, 일반적으로 PDX 수립 과정에서 보존되고 종양 유형별 하위유형 특유 패턴을 반영합니다. 이는 PDX 모델이 ecDNA 생물학 연구 및 소아암 진행과 치료 연구에 유용함을 뒷받침합니다. PDX 종양 성장과 치료 압력 하에서의 장기적 샘플링은 분자 진화, 클론 선택 및 ecDNA 주도 치료 저항성의 역학에 대한 중요한 통찰을 제공할 수 있습니다. 인용 형식: Rishaan Kenkre, Jon D. Larson, Owen Chapman, Jens Luebeck, Yan Yeun Lo, Paul Megan, Wenshu Zhang, Vineet Bafna, Robert Wechsler-Reya, Lukas Chavez. Preservation and clonal behavior of extrachromosomal DNA in patient-derived xenograft models of childhood cancers abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; Part 1 (Regular Abstracts); 2026 Apr 17-22; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Abstract nr 3490.
Kenkre 등(금요일)은 이 질문을 연구했습니다.