초록 배경: 호르몬 수용체 양성(HR+) 전이성 유방암(mBC)에서 아로마타제 억제제(AI)에 대한 내성은 불가피하며 종종 ESR1 돌연변이에 의해 유발된다. 선택적 에스트로겐 수용체 분해제(SERD)는 에스트로겐 수용체를 표적으로 분해하여 이 상황에서 임상적 이점을 제공한다. ESR1 돌연변이는 AI에서 SERD 기반 내분비 치료로 전환을 안내하는 확립된 바이오마커이다. 그러나 많은 환자가 검출 가능한 ESR1 돌연변이를 가지고 있지 않으며, ESR1 야생형(ESR1-wt) 환자에서 SERD 사용을 안내할 검증된 바이오마커가 없다. 우리는 혈액 기반 DNA 메틸화 유래 호르몬 수용체(mHR) 활성 점수가 ESR1-wt 환자에서 SERD 혜택을 예측할 수 있는지 조사하였다. 방법: mHR 활성 점수는 Guardant360 액체 검사의 전장 메틸화 캡처에서 얻은 400개 이상의 정보가 풍부한 영역을 통합하는 로지스틱 회귀 모델을 사용하여 개발되었다. mHR-고/-저 임계값은 2,000개의 클론성 ESR1 돌연변이 mBC 샘플을 사용하여 정의되었다. 검증은 GuardantINFORM 데이터베이스의 AI 이후 진행 혈장 샘플을 가진 실제 ESR1-wt 코호트(N=765)에서 수행되었다. 치료 중단까지 시간(TTD)을 SERD 또는 화학요법으로 정의한 임상 결과를 Kaplan-Meier 방법과 종양 분획, 나이, 치료 유형을 조정한 다변량 Cox 모델을 사용하여 mHR-고/-저 그룹 간에 평가하였다. 결과: Guardant360 액체로 검사한 12,000개의 유방암 샘플에서 mHR 활성 점수는 ESR1 돌연변이 상태와 정(+)의 상관관계를 보였고 클론성 ESR1 돌연변이 종양에서 아형성에 비해 점수가 높았다. ESR1-wt 검증 코호트에서 mHR-고 환자는 mHR-저 환자에 비해 SERD 치료(풀베스트란트 단독 또는 병용) 시 중간 TTD가 유의하게 길었다(조정된 위험비: 0.44, 95% 신뢰구간: 0.21-0.89; p = 0.02; 중간 TTD 107 vs. 89일). 또한 mHR 상태는 SERD 대비 화학요법의 상대적 이점을 예측했다: mHR-고 환자에서 SERD 치료는 화학요법보다 TTD가 유의하게 길었고(조정 위험비: 0.41; 95% 신뢰구간: 0.21-0.81; p = 0.01; 중간 TTD 107 vs. 87일), mHR-저 환자는 SERD보다 화학요법에서 TTD가 더 길어지는 경향을 보였다(조정 위험비: 1.83; 95% 신뢰구간: 0.87-3.87; p = 0.11; 중간 TTD 89 vs. 108일). 결론: 혈액 기반 DNA 메틸화 유래 mHR 점수는 호르몬 수용체 구동 후생유전학적 활성을 포착하며 ESR1-wt HR+ mBC에서 SERD 치료의 이점을 예측한다. 이 분류기는 ESR1-wt 환자를 실시간 비침습적으로 층별화하여 SERD 기반 치료로부터 혜택을 받을 가능성이 높은 분자적으로 정의된 하위군을 식별한다. 이러한 결과는 ESR1 돌연변이 프로파일링을 넘어 정밀 내분비 치료를 확장하기 위한 메틸화 기반 바이오마커의 잠재적 임상 유용성을 지지한다. 인용 형식: Shile Zhang, Nicole Zhang, Vishnu Ramani, Tingting Jiang, Marisa Juntilla, Amar Das, Martina Lefterova, Justin Odegaard, Darya Chudova, Matthew Ellis, . DNA methylation-based classifier predicts SERD benefit in ESR1 wild-type HR+/HER2- breast cancer abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; Part 1 (Regular Abstracts); 2026 Apr 17-22; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Abstract nr 2279.
Zhang 등(금요일,)이 이 문제를 연구하였다.