파킨 결핍이 A20-의존적 음성 피드백 루프를 약화시켜 NLRP3 염증소체 활성화를 조절한다.

신경 염증과 미토콘드리아 기능 장애는 파킨슨병(PD) 병인의 주요 메커니즘이며, 일반적으로 독립적으로 탐구된다. E3 유비퀴틴 단백질 리가아제 파킨과 미토콘드리아 세린/트레오닌 키나제 PINK1을 암호화하는 PARK2와 PARK6의 기능상실 돌연변이는 자가염색체 열성 조기 발병 PD 사례의 많은 부분을 차지한다. PINK1과 파킨은 미토콘드리아 품질 조절을 조절하며 선천 면역 경로 조절과 관련이 있다. 우리는 Park2-/- 및 Pink1-/- 쥐의 미세아교세포와 골수 유래 대식세포에서 특정 유도체에 의해 NLRP3 염증소체 활성의 악화를 보고한다. 따라서 IL-1β 및 IL-18의 카스파제 1 의존적 방출은 Park2-/- 및 Pink1-/- 세포에서 증가했다. 이 결함은 PARK2 돌연변이를 가진 환자의 혈액 유래 대식세포에서도 확인되었으며, NLRP3 염증소체 복합체 형성을 선택적으로 억제하는 MCC950에 의해 회복되었다. 파킨 결핍 세포에서 NLRP3 신호 증가와 함께 최근 NLRP3 염증소체 활성을 약화시키는 잘 알려진 NF-κB 경로의 음성 조절자인 A20의 유도가 결여되어 있었다. 우리는 또한 NLRP3 염증소체 유도체에 도전한 인간 대식세포에서 A20의 풍부함과 IL-1β 방출 간의 역상관관계를 발견했다. 전반적으로 우리의 관찰은 A20/NLRP3-염증소체 축이 PARK2 관련 PD의 병인에 참여하며, 바이오마커 및 치료 타겟으로서의 잠재성을 탐색할 수 있는 길을 열어준다는 것을 제안한다.