리피드 나노입자 표적화 mRNA 제형을 이용한 오르니틴 트랜스카바밀화 효소 결핍 모델 생쥐 치료

오르니틴 트랜스카바밀화 효소(OTC)는 간에서 암모니아를 해독하는 대사 경로인 요소 회로에서 중요한 역할을 합니다. OTC 결핍증(OTCD)은 가장 일반적인 요소 회로 장애입니다. 여기에서는 리피드 나노입자(LNP)로 정맥주사된 인간 OTC(hOTC) mRNA가 요소 회로를 회복함으로써 OTCD에 대한 효과적인 치료법임을 보여줍니다. 우리는 저온 전자현미경을 통해 세포에서 mRNA-LNP에 의해 생성된 hOTC 단백질의 동종 삼량체 구조를 관찰했습니다. 면역조직화학은 쥐의 간세포에서 생성된 hOTC 단백질의 미토콘드리아 위치를 밝혀냈습니다. hOTC-mRNA/LNP를 1.0 mg/kg으로 정맥주사한 쥐의 간에서 전달된 hOTC mRNA 수치는 반감기(t1/2) 7.1시간으로 급격히 감소한 반면, 생성된 hOTC 단백질 수치는 5일 동안 유지되었고, 이후 반감기(t1/2) 2.2일로 감소했습니다. OTCD 모델 생쥐(고단백 식이의 Otcspf-ash 반대형 수컷)에서 3.0 mg/kg의 단일 hOTC-mRNA/LNP 투여는 비치료 생쥐(11일)에 비해 고암모니아혈증과 체중 감소를 개선하고 생존율을 연장시켰습니다(22일). 0.3 및 1.0 mg/kg의 주간 반복 투여는 야생형 생쥐에서 잘 견디며, OTCD 생쥐에서 생존율의 투여 용량 의존적 개선을 나타내어, OTCD 치료를 위한 LNP 제형의 hOTC mRNA의 치료적 잠재력을 보여줍니다.