BaP 유도 독성에 대한 새로운 통찰: 전사체학에서 주요 대사물의 역할과 간암 생성 기여

벤조(a)피렌(BaP)은 유기 화합물의 불완전 연소로 인한 보편적인 발암 물질이며, 담배 연기에도 높은 수준으로 존재합니다. BaP 및 그 유전 독성 대사물 BPDE에 여러 생물학적 효과가 귀속되었지만, 해독 경로를 따라 생성된 중간 대사물들이 BaP 독성에 미치는 기여는 알려져 있지 않습니다. 여기에서는 3-OH-BaP, 9,10-diol 및 BPDE라는 BaP의 주요 대사물들이 HepG2 세포에서 BaP 유도 전사체 변화와 시간적으로 어떻게 관련되는지를 처음으로 보고합니다. BaP가 또한 AhR 활성화를 유도하는 것으로 알려져 있으므로, 우리는 비유전독성 AhR 매개 양식의 발현을 평가하기 위해 TCDD를 추가로 평가했습니다. 9,10-Diol은 특히 초기 시간 지점에서 BaP 대사(AhR), 산화 스트레스(Nrf2) 및 세포 증식(HIF-1α, AP-1)과 관련된 여러 전사 인자 네트워크를 활성화 하는 것으로 나타났으며, BPDE는 세포 에너지 대사, DNA 복구 및 세포 사멸 경로에 관련된 유전자 발현에 영향을 미쳤습니다. 또한 BaP와 그 대사물들이 화학적 간암 생성에서 어떤 역할을 하는지 파악하기 위해, BaP(-대사물) 및 TCDD의 발현 양상을 약 9,000개의 유전자 발현에서 유래된 간세포 암 환자 표본 세트와 비교했습니다. TCDD에 의한 전사체 조절이 HCC와 크게 관련이 없는 것으로 나타난 반면, BaP와 BPDE는 비유전독성과 유전독성 기전을 통해 전이 마커를 비정상적으로 조절하고 염증 경로(NF-κβ 신호전달, 사이토카인-사이토카인 수용체 상호작용)를 활성화하는 것으로 나타났습니다. BaP는 또한 콜레스테롤 및 지방산 생합성에 관련된 유전자의 강력한 억제를 보였습니다. 전체적으로 이 연구는 BaP 유도 독성에 대한 새로운 통찰을 제공하고 그것의 간암 유발 기전에 대한 새로운 빛을 비추고 있습니다.