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p27 단백질은 세포 증식의 전형적인 음성 조절자로, 주로 사이클린 의존성 키나제(CDK)를 억제함으로써 작용한다. 특정 상황에서 p27은 활성 CDK4와 연관되지만, 활성화 메커니즘은 설명된 바가 없다. 우리는 p27이 티로신 키나제에 의해 인산화될 때, 사이클린 D1과 함께 복합체를 이루어 CDK4를 알로스테릭하게 활성화한다는 것을 발견했다(CDK4-CycD1). 구조적 및 생화학적 데이터는 인산화된 p27(phosp27)이 CDK4에 결합하여 키나제 아데노신 삼인산(ATP) 자리를 변화시켜 망막모세포종 억제 단백질(Rb) 및 다른 기질의 인산화를 촉진한다는 것을 밝혔다. 놀랍게도, 정제된 및 내재성 phosp27-CDK4-CycD1 복합체는 CDK4 표적 약물인 팔보시클립에 저항성을 보였다. 팔보시클립은 대신 유방 종양 세포에서 단량체 CDK4 및 CDK6(CDK4/6)을 주로 표적화했다. 우리의 데이터는 phosp27-CDK4-CycD1을 임상적으로 관련된 CDK4/6 억제제에 저항력 있는 활성 Rb 키나제로 특성화한다.
Guiley et al. (목,)은 이 질문을 연구했다.