신생 지방 합성이 췌장암에서 엔도플라스미크 레티큘럼 스트레스를 통해 젬시타빈 저항성을 촉진한다.

췌장 선암은 췌장암에 가장 널리 사용되는 단일 약제 치료인 젬시타빈 기반 화학요법에 적당히 반응합니다. 췌장암에서 치료에 대한 반응이 좋지 않기 때문에 예후는 여전히 어둡지만, 저항 메커니즘을 식별하고 표적화하려는 이전의 시도는 그다지 성공적이지 않았습니다. 암 유전체 아틀라스 데이터세트를 활용하여 우리는 지방 신진대사가 췌장암 환자에서 젬시타빈 미반응과 가장 유의하게 상관된 대사 경로임을 확인했습니다. 또한, 유전자 조작 쥐 모델과 인간 췌장암 환자의 조직을 이용하여 지방 생성 경로의 변화와 젬시타빈 저항성 간의 관계를 조사했습니다. 자발적인 췌장암 쥐 모델에서 질병 진행이 증가함에 따라 지방산 합성 효소(FASN) 발현이 유의미하게 증가하고, FASN의 높은 발현이 환자 생존율 저하 및 세포주에서 젬시타빈 반응성 저하와상관이 있음을 관찰했습니다. 우리는 배양 및 정위적 이식 모델에서 FASN 억제제와 젬시타빈의 시너지 효과를 관찰했습니다. 젬시타빈과 FASN 억제제 올리스타트를 결합하면 줄기세포 성질이 유의미하게 감소했으며, 이는 세포 사멸을 초래하는 엔도플라스미크 레티큘럼(ER) 스트레스의 유도와 일부 관련이 있었습니다. 더욱이, thapsigargin를 통한 ER 스트레스의 직접 유도가 유사한 줄기세포 성질 감소를 초래하였고 젬시타빈과의 시너지 활성을 보여주었습니다. 정위적 이식 모델을 통한 우리의 생체 내 연구는 올리스타트에 의해 지방산 생합성이 억제될 때 젬시타빈 반응성이 강하게 증가하는 것을 보여주었습니다. 종합적으로, 우리는 지방산 생합성 경로 조작이 ER 스트레스와 줄기세포 성질을 조절하여 췌장암에서 젬시타빈 저항성을 극복하는 데 도움이 될 수 있음을 보여줍니다. Cancer Res; 77(20); 5503-17. ©2017 AACR.