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병원체 노출에 대한 염증 반응의 주요 특징은 자가분비 또는 부가분비 방식으로 선천적 및 적응 면역 반응을 조정하는 종양 괴사 인자(TNF)의 생산이다. TNF 생산에 기여하는 수많은 분자 메커니즘이 확인되었지만, 이들이 대식세포에서 어떻게 함께 작용하는지는 불확실하다. 여기에서 우리는 TNF mRNA 합성 및 가공, mRNA 반감기 및 번역, 단백질 가공 및 분비를 조절하는 모듈에 대한 정량적 이해를 개발하기 위해 반복적인 시스템 생물학 접근 방식을 추구했다. 결과적으로 도출된 TNF 생산 모델을 TLR-, TNFR-, 및 NFκB 신호 모듈 모델에 연결함으로써 다양한 TLR 작용제에 대한 염증 반응 중 TNF의 기능을 연구할 수 있었다. 예상과는 달리, 우리는 리포폴리사카라이드에 반응하여 TNF가 NFκB 반응을 증폭하는 자가분비 기능을 갖지 않음을 예측하고 실험적으로 확인했지만, 이는 이웃 세포에서 강력한 부가분비 역할을 한다. 그러나 CpG DNA에 반응하여 자가분비 TNF는 NFκB 활성을 연장하고 CpG 유도 유전자 발현 프로그램을 형성한다. 우리의 시스템 생물학 접근 방식은 MyD88 및 TRIF 신호 전달 및 사이토카인 생산 및 반응의 네트워크 역동성이 자극-특이적인 TNF의 자가분비 및 부가분비 기능을 지배한다는 것을 보여주었다.
Caldwell 외. (수요일), 이 질문을 연구했다.