포도당에 의한 췌장 β세포의 인슐린 분비에서 CD38(ADP-리보실 사이클레이스/사이클릭 ADP-리보스 하이드롤라제)의 조절 역할

사이클릭 ADP-리보스(cADPR)는 인슐린 분비에서 Ca2+ 동원에 대한 제2의 전달자로 작용하며, CD38은 ADP-리보실 사이클레이스와 cADPR 하이드롤라제 활성을 모두 가지고 있다(Takasawa, S., Tohgo, A., Noguchi, N., Koguma, T., Nata, K., Sugimoto, T., Yonekura, H., and Okamoto, H. (1993) J. Biol. Chem. 268, 26052-26054). 본 연구에서는 췌장 베타 세포에서 인간 CD38을 과발현하는 유전자 변형 생쥐를 생산하였다. 유전자 변형 췌도에서 CD38의 효소 활성이 크게 증가하였고, ATP는 cADPR 하이드롤라제 활성을 효율적으로 억제하였다. 고농도의 포도당에서 배양된 유전자 변형 췌도의 세포 추출물의 Ca2+ 동원 활성은 대조군보다 3배 높았으며, 이는 포도당 대사에 의해 생성된 ATP가 유전자 변형 췌도에서 cADPR 축적을 증가시켰음을 시사한다. 포도당 및 케토이소카프르산 유도 인슐린 분비는 대조군보다 1.7-2.3배 높았으며, 톨부타미드나 KCl 유도 인슐린 분비는 그러하지 않았다. 포도당 내성 검사에서 유전자 변형 혈청 인슐린 수준은 대조군보다 높았다. 본 연구는 CD38이 베타 세포에서 포도당에 의한 인슐린 분비에서 조절 역할을 한다는 최초의 증거를 제공하며, 세포 내 cADPR 민감한 Ca2+ 저장소에서의 Ca2+ 방출과 외부 소스에서의 Ca2+ 유입이 인슐린 분비에서 중요한 역할을 한다고 제안한다.