향수 설폰일 플루오라이드가 아밀로이드 생성을 방지하면서 트랜스티레틴을 공유 결합적으로 동역학적으로 안정화합니다.

특정 단백질에 선택적으로 결합한 다음, 공유 결합체를 형성하기 위해 빠른 화학 선택적 반응을 겪는 분자는 약물 개발에서 유용합니다. 여기에서는 트랜스티레틴(TTR)의 내부 티록신 결합 서브사이트에 대한 높은 친화성이 알려진 치환된 아릴로 구성된 1,3,4-옥사디아졸의 라이브러리를 구조 기반 설계 원칙에 따라 구상하고 화학적으로 합성했습니다. 티록신 결합 부위에 결합했을 때, 대부분의 아릴 설폰일 플루오라이드는 pKa가 변화된 K15 잔기와 빠르고 화학 선택적으로 반응하여 TTR을 동역학적으로 안정화하고, 다발신경병증을 일으키는 아밀로이드 섬유 형성을 방지합니다. 결합 t50은 1~4분이며, 티록신 결합 부위 외부의 가수분해 반응보다 약 1400배 빠릅니다. X선 결정학은 예상된 결합 방향을 확인하고 TTR에 대한 설폰일 플루오라이드의 활성화를 통해 설폰아미드 결합으로 이어지는 과정을 밝혀냅니다. 몇 개의 아릴 설폰일 플루오라이드는 혈장 내에서 TTR과 효율적으로 결합체를 형성합니다. 합성된 TTR 공유 동역학적 안정제 11개는 결합 시 형광을 나타내므로 크로모포어의 환경 민감 형광으로 인해 이미징 응용 가능성을 가집니다.