CAR T 세포 활성화에 대한 항원 밀도 요구 사항 조정

항원 밀도가 낮은 세포에 대한 불충분한 반응성이 키메라 항원 수용체(CAR) T 세포 내성의 중요한 원인으로 대두되었습니다. 항원 인식을 위한 임계값을 조절하는 요인에 대해서는 거의 알려진 바가 없습니다. 우리는 CD19 CAR 활성이 항원 밀도에 의존하며, axicabtagene ciloleucel의 CAR 구조(CD19-CD28ζ)가 항원이 낮은 종양에 대해 tisagenlecleucel(CD19-4-1BBζ)보다 성능이 더 뛰어나다는 것을 보여줍니다. CAR에 추가적인 면역 수용체 타이로신 기초 활성 모티프(ITAM)를 포함시켜 신호 강도를 높이면 항원 밀도가 낮은 세포를 인식할 수 있는 반면, ITAM 삭제는 신호를 저하시켜 항원 밀도 임계값을 높입니다. 또한, 4-1BBζ CAR의 CD8 힌지-막 영역(H/T)을 CD28-H/T로 교체하면 동일한 신호 분자에도 불구하고 CAR 반응성의 임계값이 낮아집니다. CD28-H/T를 포함한 CAR는 더 안정적이고 효율적인 면역 시냅스를 나타냅니다. CAR의 정밀한 설계는 항원 인식의 임계값을 조정하고, 4-1BBζ-CAR에 항원 밀도가 낮은 표적을 인식하는 강화된 능력을 부여하면서 지속성을 위한 우수한 능력을 유지할 수 있게 합니다. 의미: 최적의 CAR T 세포 활성은 항원 밀도에 의존하며, 이는 림프종 및 고형 종양을 포함한 많은 암에서 가변적입니다. 항원 밀도가 낮을 때 CD28ζ-CAR가 4-1BBζ-CAR보다 성능이 뛰어납니다. 그러나 4-1BBζ-CAR는 지속성을 위한 고유한 능력을 유지하면서 낮은 항원 밀도 종양에 대한 활성화를 강화하기 위해 재설계될 수 있습니다. 이 기사는 본 호 특집에서 강조됩니다, p. 627.