P53는 심각한 DNA 손상 조건에서만 독소루비신에 의해 유도된 세포사멸을 촉진한다.

우리는 이전에 Bim이 전립선암에서 독소루비신에 반응하여 p53에 의존하지 않는 방식으로 세포사멸을 활성화하기 위해 Bcl-xl에서 Bak/Bax를 대체하는 주요 BH3-단백질임을 입증했습니다. 그러나 p53-야생형을 가진 LNCaP 세포와 p53-널 세포인 PC3 세포 간의 독소루비신 처리 비교는 p53이 세포사멸을 극대화하는 데 필수적일 수 있음을 시사했습니다. ATM 억제는 독소루비신에 의해 유도된 세포사멸에 영향을 주지 않았습니다. p53의 과발현은 ABT-263에 의해 유도된 세포사멸에 영향을 주지 않았지만, 독소루비신과 ABT-263의 조합은 독소루비신 단독 또는 ABT-263 단독보다 더 높은 세포사멸 반응을 유도했습니다. 이러한 결과는 독소루비신에 의해 유도된 DNA 손상이 세포사멸을 강화하기 위해 p53 기능을 조절한다는 것을 지지합니다. 실제로 LNCaP 세포에서 높은 농도의 독소루비신에 의해 유도된 심각한 DNA 손상 조건에서만 p53의 과발현이 세포사멸을 강화했습니다. 면역형광 염색은 높은 농도의 독소루비신에 반응하여 LNCaP 세포에서 희미한 γH2AX 초점과 확대된 핵을 보여주었습니다. 또한, 우리의 결과는 상위염색효소의 촉매 억제제인 CFS-1686에 의해 유도된 DNA 복제 스트레스에 반응한 세포사멸이 p53에 의존하지 않음을 밝혔습니다. 흥미롭게도, 독소루비신과 CFS-1686의 조합은 동시에 DNA 손상과 복제 스트레스를 발생시켜 전립선암 세포에서 상승적인 세포사멸 효과를 초래했습니다. 따라서 우리는 p53이 최소한 전립선암에서 DNA 복제 스트레스가 아닌 DNA 손상 스트레스에 반응하여 강화된 세포사멸을 위한 센서라는 결론을 내렸습니다.