강력하고 선택적인 사이클린 의존성 키나제 4/6 억제제의 발견

Cdk4/6(사이클린 의존성 키나제 4 및 6)의 억제를 위한 약리학적 접근 방식은 높은 선택성을 가진 소분자 억제제를 사용하여 임상 사용을 위한 새로운 암 치료제를 제공할 잠재력이 있습니다. Cdk4/6에 대한 높은 선택성을 달성하는 것은 다른 ATP 의존성 키나제에 비해 상당한 도전 과제입니다. 피리도2,3-디피리미딘-7-온 템플릿은 Cdks를 포함한 광범위한 키나제를 억제하기 위한 효과적인 플랫폼을 제공합니다. 피리도2,3-디피리미딘-7-온을 C2 위치에 2-아미노피리딘 측쇄를 포함하도록 수정하면 인 비트로에서 Cdk4/6에 대해 뛰어난 선택성을 가진 억제제가 제공됨을 보여주었습니다. 이 선택성 프로필은 가장 선택적인 억제제가 세포 증식에 대한 IC(50)의 최대 100배 농도에서 G(1) 차단을 생성하는 세포에서도 재현됩니다. 선택성 프로필과 약동학적 프로필을 기반으로 화합물 43(PD 0332991)가 암 치료를 위한 약물 후보로 확인되었습니다.