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마우스 장 상피에서 Drosophila 항증식 키나제 히포의 오르토로그인 Mst1 및 Mst2를 제거하자, 차별화되지 않은 줄기 세포 분획이 현저히 확장되고 소장과 대장 전체에서 분비 세포가 상실되었습니다. 장 Mst1/Mst2가 결핍된 생쥐의 중위 생존 기간은 13주지만, 이 나이에 distal colon에서 선종이 흔합니다. Mst1/Mst2 결핍 장 상피에서는 전사 공동 활성화제 Yes-연관 단백질 1(Yap1)의 인산화 감소, 풍부함 증가 및 핵 내 위치가 evident 하며, β-카테닌과 Notch 신호 전달의 강한 활성화가 나타납니다. 장 상피에서 Yap1의 이형 접합 결실이 장 발달에 미치는 영향은 거의 없지만, 단일 Yap1 대립 유전자의 비활성화는 Yap1 폴리펩타이드 풍부함을 거의 야생형 수준으로 감소시키며, 지속적인 Yap 저인산화 및 선호적인 핵 내 위치에도 불구하고 상피 구조를 정상화합니다. 따라서 비정상적으로 높은 Yap 폴리펩타이드 수준은 장 줄기 세포 증식을 촉진하는 데 필요합니다. Yap은 71개의 인간 대장암 중 68개에서 과발현되며, 36개의 대장암 유래 세포주 중 최소 30개에서 발견됩니다. Yap이 과잉 존재하는 대장 유래 세포주에서는 Yap의 제거가 β-카테닌 및 Notch 신호 전달을 강하게 감소시키고 증식 및 생존을 억제합니다. 이 발견은 Mst1 및 Mst2가 정상 장 상피에서 Yap1의 풍부함과 작용을 적극적으로 억제한다는 것을 보여주며, 이는 대장암에서 Yap1 폴리펩타이드 과다에 의해 자주 극복되는 항증식 기능입니다. 정상 장 항상성에서 Yap1의 불필요성과 대장암에서 과발현 시 강력한 증식 및 생존 작용으로 인해 Yap1은 매력적인 치료 표적이 됩니다.
Zhou et al. (Mon,)이 이 질문을 연구했습니다.
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