3D 링커 디자인을 위한 심층 생성 모델

합리적인 화합물 디자인은 컴퓨터 방법과 의약 화학자 모두에게 도전적인 문제로 남아 있습니다. 컴퓨터 생성 방법은 디자인 문제에 대한 유망한 결과를 보여주기 시작했습니다. 그러나 이들은 아직 3차원(3D) 구조 정보를 활용하지 않았습니다. 우리는 최첨단 기계 학습 기술과 구조 지식을 결합한 새로운 그래프 기반 심층 생성 모델을 개발했습니다. 우리의 방법(“DeLinker”)은 두 개의 조각 또는 부분 구조를 받아 두 가지를 통합한 분자를 설계합니다. 생성 과정은 단백질 맥락에 의존하며, 부분 구조 간의 상대적 거리와 방향을 활용합니다. 이 3D 정보는 성공적인 화합물 설계에 필수적이며, 우리는 이러한 정보의 생략이 생성 과정에 미치는 영향과 한계를 시연합니다. 대규모 평가에서 DeLinker는 데이터베이스 기준선보다 원래 분자와 높은 3D 유사성을 지닌 분자를 60% 더 설계했습니다. 최소 5개 원자를 포함한 더 관련 있는 긴 링커 문제를 고려할 때 성능 향상은 200%로 증가했습니다. 우리는 이 접근법의 효과성과 적용 가능성을 다양한 디자인 문제에 대한 조각 연결, 스캐폴드 홉핑 및 단백질 분해 표적 키메라(PROTAC) 디자인에서 시연합니다. 우리가 아는 한, 이는 디자인 과정에서 3D 구조 정보를 직접 통합한 첫 번째 분자 생성 모델입니다. 코드는 https://github.com/oxpig/DeLinker 에서 사용할 수 있습니다.