온코겐성 RAS 신호가 PD-L1 mRNA를 안정화시켜 종양 면역 저항성을 촉진한다.

면역 억제 단백질 PD-L1은 많은 암에서 발현이 증가하며 숙주 면역 시스템의 회피에 기여한다. PD-L1 발현 조절에서 종양 미세환경과 암세포 고유 신호의 상대적 중요성은 불확실하다. 우리는 온코겐성 RAS 신호가 AU-풍부 요소 결합 단백질인 트리스테트라프로린(TTP)의 조절을 통해 PD-L1 mRNA 안정성을 증가시킴으로써 종양 세포 PD-L1 발현을 증가시킬 수 있다는 것을 보고한다. TTP는 PD-L1 mRNA의 3' UTR에 있는 AU-풍부 요소를 통해 PD-L1 발현을 부정적으로 조절한다. RAS의 하류 MEK 신호는 키나제 MK2에 의해 TTP의 인산화 및 억제를 초래한다. 인간 폐암 및 대장암에서 RAS 경로의 활성화는 PD-L1 발현의 증가와 관련이 있다. 생체 내에서 TTP 발현의 회복은 PD-L1 mRNA의 분해에 의존하는 항종양 면역을 향상시킨다. 우리는 RAS가 세포 고유의 PD-L1 발현을 유도할 수 있음을 보여주며, RAS 돌연변이 암의 본래 면역 저항성 표현형을 역전시킬 치료 기회를 제공한다.