대체된 4-(티아졸-5-일)-2-(페닐아미노)피리미딘은 매우 활성적인 CDK9 억제제입니다: 합성, X-선 결정 구조, 구조–활성 관계 및 항암 활성을 다룹니다.

암 세포는 프로그램된 세포 사멸에 저항하기 위해 종종 항아포프토시스 단백질에 대한 높은 수요를 가지고 있습니다. CDK9 억제는 생존 단백질을 선택적으로 표적하고 암 세포에서 아포프토시스를 재개시킵니다. 우리는 피리미딘의 C5 위치 또는 C4-티아졸 성분에 부착된 기능성 그룹을 가진 4-티아졸-2-아닐리노피리미딘 유도체 시리즈를 설계하고 이들의 CDK9 효능 및 선택성에 대한 영향을 조사하였습니다. 가장 선택적인 화합물 중 하나인 12u는 IC(50) = 7 nM로 CDK9를 억제하며 CDK2에 대해 80배 이상의 선택성을 보입니다. CDK9 및 CDK2에 결합된 12u의 X-선 결정 구조는 결합 양상에 대한 통찰을 제공합니다. 이 연구는 동반 논문에 설명된 두 효소와 복합체를 형성한 선택된 억제제의 결정 구조와 함께 관찰된 SAR에 대한 근거를 제공합니다. 12u는 정상 B-세포 및 T-세포에 비해 31배 및 107배의 치료 창을 가진 1차 만성 림프구 백혈병 세포에 대해 강력한 항암 활성을 나타냅니다.