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PD-L1/PD-1 축을 표적으로 하는 면역 체크포인트 차단 치료는 명확한 임상적 이점을 보여주었다. 기저의 조절 메커니즘에 대한 이해가 개선되면서 면역 치료에 대한 새로운 통찰력을 제공할 수 있다. 여기에서 우리는 종양 세포에서 PD-L1 후전사적 변형의 조절자로서 막관통 및 유비퀴틴 유사 도메인을 포함하는 단백질 1 (TMUB1)을 확인했다. 기작적으로 TMUB1은 E3 유비퀴틴 리가제인 HECT, UBA 및 WWE 도메인을 포함하는 단백질 1 (HUWE1)과 경쟁하여 PD-L1과 상호작용하고 내세포질에서 K281에서의 폴리유비퀴틴화를 억제한다. 더 나아가 TMUB1은 STT3A를 모집하여 PD-L1의 N-당화 및 안정성을 향상시킴으로써 PD-L1 성숙 및 종양 면역 회피를 촉진한다. TMUB1 단백질 수준은 인간 종양 조직에서 PD-L1 발현과 상관관계를 보이며, 높은 발현은 낮은 환자 생존율과 연관된다. TMUB1과 경쟁하도록 인공적으로 설계된 합성 펩타이드가 항종양 면역을 유의미하게 촉진하고 생쥐에서 종양 성장을 억제한다. 이러한 발견은 TMUB1을 유망한 면역 치료 표적으로 식별한다.
Shi et al. (Mon,)은 이 질문을 연구했다.