FLT3 표적 티로신 키나제 억제제가 비타로 및 인비트로에서 백혈병 세포에 세포 독성을 나타낸다

내부 인출 중복(ITD) 및 FLT3 수용체 티로신 키나제의 점 돌연변이를 지속적으로 활성화하는 것이 급성 골수성 백혈병(AML) 환자의 최대 41%에서 발견된다. 이러한 FLT3/ITD 돌연변이는 예후가 나쁘다는 것과 관련이 있기 때문에 중요할 가능성이 있다. 두 유형의 돌연변이는 FLT3의 티로신 키나제 활성을 활성화하는 것으로 보인다. 우리는 FLT3 억제제로서 인돌로카르바졸 유도체 CEP-701의 확인 및 특성화를 설명한다. 이 약물은 FLT3/ITD 전이 세포에서 및 인간 FLT3 발현 골수 유래 세포주에서 야생형 및 지속적으로 활성화된 돌연변이 FLT3의 자가 인산화반응을 강력하고 선택적으로 억제한다. 우리는 CEP-701이 FLT3 억제를 통해 병행하여 세포에 용량 반응적인 세포 독성을 유도함을 입증한다. 신호 경로에서 FLT3의 하위 표적들인 STAT5와 ERK1/2는 FLT3 억제에 반응하여 억제된다. FLT3/ITD 돌연변이를 가진 AML 환자로부터의 기본 백혈병 블라스트에서 FLT3 또한 억제되며, 관련된 세포 독성 반응이 나타난다. 마지막으로, FLT3/ITD 백혈병의 마우스 모델을 사용하여 이 약물이 인비보에서 FLT3의 인산화를 억제하고 생존 기간을 연장함을 보여준다. 이러한 발견은 FLT3 활성화 돌연변이를 가진 AML 환자에서 CEP-701의 계획된 임상 시험의 기초를 형성한다.