PPM1D가 Chk1과 p53의 인산화를 탈인산화하고 세포 주기 체크포인트를 무효화합니다.

ATM(운동실조-모세혈관확장증 변이)와 ATR(운동실조-모세혈관확장증 및 Rad3 관련) 키나제는 DNA 손상에 반응하여 세포 표적 단백질을 인산화하여 DNA 복구 경로와 세포 주기 체크포인트를 활성화하여 유전체의 무결성을 유지합니다. 여기서 우리는 종양 유발 p53이 유도한 세린/트레오닌 인산화효소 PPM1D(또는 Wip1)가 ATM/ATR의 두 가지 표적, Chk1과 p53을 탈인산화한다는 것을 보여줍니다. PPM1D는 Chk1에 결합하여 ATR 표적 인산화된 세린 345를 탈인산화하여 Chk1 키나제 활성을 감소시킵니다. PPM1D는 또한 p53의 인산화된 세린 15를 탈인산화합니다. PPM1D 탈인산화는 자외선 및 이온화 방사선으로 유도된 DNA 손상에 대한 세포 내 S 및 G2/M 체크포인트 활성이 감소하는 것과 상관관계가 있습니다. 따라서 PPM1D의 주요 기능은 p53과 Chk1이 유도한 DNA 손상 및 세포 주기 체크포인트 반응을 역전시키고 DNA 복구가 완료된 후 세포를 항상성 상태로 되돌리는 것일 수 있습니다. 이러한 항상성 기능은 인간 종양에서 PPM1D가 증폭되고 과발현될 때 발생하는 종양 유발 효과와 부분적으로 관련이 있을 수 있습니다.