염분 유도 키나아제 억제가 급성 골수성 백혈병 진행을 억제한다.

계통 정의 전사 인자(TF)는 백혈병 치료를 위한 매력적인 표적이지만, 이들은 소분자로 직접 조절하기 가장 도전적인 단백질 중 하나이다. 우리는 이전에 CRISPR 스크리닝을 사용하여 계통 TF인 근육 증강 인자(MEF2C)를 과발현하는 급성 골수성 백혈병(AML) 세포주 성장에 대한 염분 유도 키나아제 3(SIK3)의 필요성을 확인했다. 이러한 맥락에서, SIK3는 MEF2C의 억제성 코팩터인 히스톤 탈아세틸화 효소 4(HDAC4)를 직접 인산화하여 MEF2C 기능을 유지한다. 본 연구에서는 도구 화합물 YKL-05-099로 SIK3 억제가 MEF2C 기능을 억제하고 AML 동물 모델에서 질병 진행을 완화할 수 있는지를 평가하였다. SIK3 또는 MEF2C의 유전적 표적화는 in vitro 및 in vivo 조건 하에서 변화된 조혈 세포의 성장을 선택적으로 억제하였다. YKL-05-099에 노출된 세포에서도 유사한 표현형이 관찰되었으며, 이는 MEF2C 발현 AML 세포주에서 세포 주기의 정지와 세포 사멸을 초래했다. 후천 유전체 분석 결과, YKL-05-099가 HDAC4의 인산화 상태와 핵 내 위치를 변화시켜 MEF2C 기능을 신속하게 억제함을 보여주었다. SIK3의 게이트키퍼 대립 유전자를 사용하여 YKL-05-099의 항증식 효과가 SIK3 키나아제 활성을 온타겟 억제를 통해 발생한다는 것을 발견했다. 이러한 발견을 바탕으로 우리는 YKL-05-099로 2개의 서로 다른 MLL-AF9 AML 마우스 모델을 치료하였으며, 이는 질병 진행을 억제하고 잘 견딜 수 있는 용량에서 동물 생존 시간을 연장했다. 이 발견은 SIK3를 MEF2C 중독성 AML의 치료 표적으로 검증하고, SIK3의 약물 유사 억제제를 개발하여 결정적 전임상 조사 및 인간 환자에 대한 연구를 위한 근거를 제공한다.