유비퀴틴 리가제 KLHL24의 기능 변화 유전자 변이가 hiPSC 유래 공학 심장 조직에서 데스민 분해 및 확장을 유발한다.

KLHL24의 시작 코드 c.1A>G 변이는 유비퀴틴 리가제 KLHL24를 암호화하며, 초기 시작 코돈을 건너뛰어 28개의 N-말단 아미노산(KLHL24-ΔN28)을 잃게 한다. 피부에서 KLHL24-ΔN28은 기능의 증가를 초래하여 중간 필라멘트 케라틴-14를 과도하게 표적하여 프로테아좀 분해를 유도하여 결국 표피 박리 수포증(EBS)을 초래한다. 이 EBS 환자들의 대다수는 확장성 심근병(DCM) 진단도 받은 바 있으나, 심장 내의 병리학적 메커니즘은 알려져 있지 않다. 데스민은 케라틴-14의 심장 동형체로서, 우리는 KLHL24-ΔN28이 데스민의 과도한 분해를 유도하여 DCM을 초래한다고 가정하였다. 두 환자와 세 명의 비(非) 가족 대조군으로부터 인간 유도 다능성 줄기세포(hiPSC) 유래 심근세포로부터 동적으로 하중을 가한 공학 심장 조직(dyn-EHTs)을 생성하였다. 환자 유래 dyn-EHTs에서 10배 낮은 데스민 단백질 수준이 관찰되었는데, 이는 환자의 외과적으로 제거된 심장에서 측정된 감소된 데스민 수준과 일치한다. 이는 조직 확장, 미토콘드리아 기능 손상, 힘 값 감소 및 심근세포 스트레스 증가 동반된다. HEK293 전이 연구는 KLHL24 매개 데스민 분해를 확인하였다. KLHL24 RNA 간섭 또는 직접적인 데스민 과발현은 환자 유래 dyn-EHTs에서 데스민 단백질 수준을 회복하여 형태와 기능을 회복시켰다. 결론적으로, 심근세포에서 KLHL24-ΔN28의 존재는 데스민의 과도한 분해를 초래하여 조직의 형태와 기능에 영향을 미치며, 이는 데스민 단백질 수준을 회복함으로써 방지될 수 있다.