플라스미드에 의해 매개된 설폰아미드 항생제에 대한 내성의 분자 메커니즘

설폰아미드(설파)는 가장 오래된 항균제 클래스이며, 박테리아 다이하이드로페로에이트 신타제(DHPS, folP로 인코딩됨)를 저해하며, 이는 그 코-기질인 p-아미노벤조산(pABA)의 화학적 모방을 통해 이루어진다. 설파 약물에 대한 내성은 folP의 돌연변이 또는 설파 비민감성의 다형성 DHPS 효소를 암호화하는 sul 유전자의 획득에 의해 매개된다. folP 돌연변이를 통한 내성의 분자적 기초는 잘 이해되고 있지만, sul 기반 내성을 매개하는 메커니즘은 상세히 조사되지 않았다. 여기에서 우리는 여러 리간드 결합 상태에서 가장 일반적인 Sul 효소 유형(Sul1, Sul2 및 Sul3)의 결정 구조를 규명하여, DHPS의 해당 영역에 비해 pABA 상호작용 영역의 상당한 재구성을 드러낸다. 우리는 생화학적 및 생물물리학적 분석, 돌연변이 분석 및 E. coli ΔfolP의 in trans 보완법을 사용하여 Phe-Gly 서열이 Sul 효소가 pABA 결합을 유지하면서 설파에 대한 구별을 가능하게 하며, 설폰아미드에 대한 광범위한 내성에 필수적임을 보여준다. E. coli의 실험적 진화는 활성 사이트에 Phe-Gly 삽입을 가진 설파 내성 DHPS 변종을 가진 균주를 생성하여 이 분자 메커니즘을 재구성한다. 우리는 또한 Sul 효소가 DHPS에 비해 증가된 활성 사이트의 형태 역학을 가지고 있어 기질 구별에 기여할 수 있음을 보여준다. 우리의 결과는 Sul 매개 약물 내성의 분자적 기초를 밝혀내고, 저항성에 덜 취약한 새로운 설폰아미드의 개발 가능성을 촉진한다.