P300/CBP 억제를 통한 CIC-DUX4 종양 유전자의 비활성화, CIC-DUX4 육종에 대한 치료적 접근

CIC-DUX4 육종(CDS)은 주로 소아에서 발생하는 매우 공격적이고 전이성이 강한 소형 원형 육종으로, 전사 억제제 Capicua(CIC)와 DUX4의 C-말단 전사 활성화 도메인이 융합된 온코단백질에 의해 유도됩니다. CDS는 화학요법에 빠르게 내성을 개발하므로 새로운 특정 치료법이 절실히 필요합니다. 우리는 CIC-DUX4가 히스톤 H3 아세틸화를 유도하고, 그 목표를 활성화하며, 종양 생성에 기여하기 위해 P300/CBP가 필요하다는 것을 보여줍니다. 우리는 선택적이고 고활성의 P300/CBP 억제제인 iP300w 및 관련 입체 이성질체에 대한 합성 경로를 설명하며, iP300w가 CIC-DUX4 전사 활성을 효율적으로 억제하고 CIC-DUX4에 의해 유도된 아세틸화를 역전시킨다는 것을 발견했습니다. iP300w는 관련 입체 이성질체나 A-485보다 100배 낮은 농도에서 활성을 보입니다. 낮은 용량에서 iP300w는 CDS 암 세포주에 특이성을 보여 주며, in vivo에서 전달 시 세포 주기 정지를 빠르게 유도하고 기존의 CDS 이식 종양의 성장을 방지합니다. CIC-DUX4를 비활성화하는 iP300w의 효과는 CDS에 대한 유망한 치료 기회를 강조합니다.