글루코코르티코이드 수용체의 히스톤 탈아세틸화 효소 2 모집이 인터루킨-1β에 의해 유도된 히스톤 H4의 리신 8 및 12 아세틸화를 억제한다.

우리는 덱사메타손이 인터루킨-1베타(IL-1β)에 의해 유도된 유전자 발현, 히스톤 아세틸트랜스퍼레이스(HAT) 및 히스톤 탈아세틸화 효소(HDAC) 활성을 조절하는 능력을 조사하였다. 낮은 농도의 덱사메타손(10(-10) M)은 IL-1β 자극에 의해 유도된 과립구-대식세포 집락 자극 인자(GM-CSF) 발현을 억제하고, 분비 백혈구 단백질 분해 효소 억제제 발현을 자극하지 못한다. 덱사메타손(10(-7) M)과 IL-1β(1 ng/ml)은 모두 HAT 활성을 자극하였지만, 히스톤 H4 아세틸화의 패턴은 달랐다. 덱사메타손은 리신 K5 및 K16을 표적으로 하였고, IL-1β는 K8 및 K12를 표적으로 하였다. 낮은 농도의 덱사메타손(10(-10) M)은 전사 활성을 유도하지 않아 IL-1β 자극에 의해 유도된 K8 및 K12 아세틸화를 억제하였다. 크로마틴 면역 침전 분석을 사용하여, 우리는 덱사메타손이 농도 의존적인 방식으로 IL-1β에 의해 강화된 아세틸화된 K8과 관련된 GM-CSF 프로모터의 농도를 억제한다는 것을 보여주었다. IL-1β나 덱사메타손은 아세틸화된 K5 잔여물에서 GM-CSF 프로모터와의 결합을 유도하지 않았다. 더 나아가, 우리는 GR이 CREB 결합 단백질(CBP)과 관련된 HAT 활성을 직접 억제하는 역할과 p65-CBP HAT 복합체에 HDAC2를 모집하는 역할을 모두 수행한다는 것을 보여준다. 이 작용은 HDAC 단백질의 새로운 합성이나 CBP 또는 p300/CBP 관련 인자의 발현 변화를 포함하지 않는다. 글루코코르티코이드 억제에 대한 이 메커니즘은 새롭고, 히스톤 아세틸화 억제가 염증 유전자 발현의 추가적인 조절 수준임을 확립한다. 이는 특정 히스톤 아세틸화 상태에 대한 약리학적 조작이 염증 질환 치료에 유용한 접근 방식일 수 있음을 추가로 시사한다.