대장암의 PIK3CA 돌연변이는 EGFR 표적 단클론항체에 대한 임상적 저항성과 관련이 있습니다.

단클론항체(moAb)인 파니투무맙(panitumumab)과 세툭시맙(cetuximab)은 표피 성장 인자 수용체(EGFR)를 표적하며, 전이성 대장암(mCRC) 치료에 효과적임이 입증되었습니다. EGFR 매개 신호전달은 두 가지 주요 세포내 신호 전달 경로를 포함합니다: 한쪽에서는 KRAS가 BRAF를 활성화하고, 이로 인해 미토겐 활성화 단백질 키나제를 촉발합니다. 다른 한편에서는 인지질 키나제 PIK3CA의 막 위치가 PTEN을 저해하고 AKT1 인산화를 촉진하여 평행한 세포내 축을 활성화합니다. KRAS의 지속적 활성화는 해당 신호 전달 경로를 우회하며, 따라서 KRAS 돌연변이를 가진 mCRC 환자들은 파니투무맙이나 세툭시맙 치료에 대해 임상적으로 저항성을 보입니다. 우리는 PIK3CA를 활성화하는 돌연변이가 유사한 메커니즘을 통해 EGFR 표적 단클론항체에 대한 반응성을 방해할 수 있다고 가정했습니다. 여기에서는 anti-EGFR 단클론 항체로 치료받은 110명의 mCRC 환자 집단에서 PIK3CA와 KRAS의 돌연변이 분석 및 PTEN 단백질 상태의 평가를 제시합니다. 우리는 15개(13.6%)의 PIK3CA와 32개(29.0%)의 KRAS 돌연변이를 관찰했습니다. PIK3CA 돌연변이는 파니투무맙이나 세툭시맙에 대한 임상적 저항성과 유의한 연관성을 보였으며, 변이가 있는 환자 중 누구도 객관적 반응을 보이지 않았습니다(P = 0.038). KRAS 야생형 종양만 분석할 때 통계적 상관관계는 더 강했습니다(P = 0.016). PIK3CA 돌연변이를 가진 환자들은 무진행 생존율 측면에서도 더 악화된 임상 결과를 보였습니다(P = 0.035). 우리의 데이터는 PIK3CA 돌연변이가 mCRC에서 파니투무맙이나 세툭시맙에 대한 치료 반응을 독립적으로 저해할 수 있음을 나타냅니다. PIK3CA/PTEN 및 KRAS 경로의 분자적 상태가 동시에 확인되면, EGFR 단클론항체에 반응하지 않을 가능성이 있는 mCRC 환자의 최대 70%를 식별할 수 있습니다.