SARS-CoV-2 감염 후 심혈관 위험은 IL18/IL18R1/HIF-1 신호 전달 경로 축에 의해 매개된다.

목적: 현재 COVID-19와 관련된 심혈관 위험이 사람들의 주목을 받고 있지만, 그 메커니즘은 명확하지 않다. 이 연구의 목적은 다중 오믹스 데이터를 기반으로 메커니즘을 설명하는 것이다. 방법론: 가중 유전자 공동 발현 네트워크 분석(WGCNA)을 사용하여 주요 경로를 식별하였다. 동맥류 및 동맥 경화증 관련 경로, 저산소 유도 인자-1(HIF-1) 신호 전달이 COVID-19와 관련된 심혈관 위험을 증가시키는 주요 경로로 확인되었다. scRNA-seq 기반의 ScMLnet 알고리즘을 사용하여 세포 간 통신에 의해 HIF-1 경로의 조절을 탐색하였다. 단백질체 분석을 사용하여 IL18와 HIF-1 신호 전달 경로 사이의 조절 메커니즘을 탐지하였다. 유사 시간 위치 분석을 사용하여 대식세포와 혈관 평활근 세포(VSMC)의 표현형 변환에서 HIF1 신호 전달 경로의 조절을 연구하였다. Enriched Regulon에 의한 단백질 활동의 가상 추론(VIPER) 분석을 사용하여 조절 단백질의 활성을 연구하였다. 메틸화 기반의 후생유전학적 분석은 SARS-CoV-2 감염 후 PBMC에서 후생유전적 변화를 드러냈다. Cmap 알고리즘을 사용하여 잠재적인 치료 화합물을 탐색하였다. 결과: HIF-1 신호 전달 경로는 동맥류, 동맥 경화증 및 SARS-CoV-2 감염을 위한 공통의 주요 경로이다. 세포 간 통신 분석은 대식세포 유래 인터루킨-18(IL-18)이 IL18R1을 통해 HIF-1 신호 전달 경로를 활성화 한다는 것을 보여주었다. 단백질체 분석은 IL18/IL18R1이 NF-κB의 핵 진입을 촉진하고 HIF-1 신호 전달 경로를 활성화 시켰음을 보여주었다. 대식세포 유래 IL18은 대식세포의 M1 극성을 촉진하고 VSMC의 합성 표현형 변화를 촉진하였다. MAP2K1은 다양한 세포 유형에서 HIF-1 신호 전달 경로의 기능적 조절을 매개한다. COVID-19 감염 후 PBMC의 후생유전적 변화는 제1형 인터페론 경로의 활성화로 특징지어진다. MEK 억제제는 HIF-1 과활성화를 치료하기 위한 유망한 화합물이다. 결론: IL18/IL18R1/HIF1A 축은 SARS-CoV-2 감염 후 심혈관 보호를 위한 치료 목표가 될 것으로 예상된다. MEK 억제제는 SARS-COV-2 감염 후 심혈관 보호를 위한 선택이 될 수 있다.