화학 변형 물질 스크리닝이 PKD 모델의 억제제로서 HDAC 억제제를 확인하다

다낭성 신장 질환( PKD )은 심각한 의료적 결과를 동반하는 일반적인 인간 유전 질환이다. 섬모가 PKD에서 중심적인 역할을 한다는 것은 인정되었지만, PKD의 근본적인 메커니즘은 여전히 잘 알려져 있지 않으며, 효과적인 치료법도 없다. 제브라피시에서 신장 낭종 형성은 측면 결함 및 신체 곡률과 밀접하게 관련되어 있다. 잠재적인 약물 후보를 발견하고 섬모 신호와 상호 작용하는 신호 경로를 해체하기 위해 우리는 zebrafish pkd2(hi4166) 및 ift172(hi2211) 모델을 사용하여 두 가지 표현형에 대한 화학 변형 물질 스크리닝을 수행했다. pkd2는 상염색체가 우성인 PKD의 원인 유전자로, ift172는 섬모를 형성하고 유지하는 데 필수적이다. 우리는 몸의 곡률과 측면 모두에 영향을 미치는 화합물로서 범-HDAC(히스톤 탈아세틸화 효소) 억제제인 트리코스탄 A (TSA)를 확인했다. 추가 분석을 통해 TSA가 pkd2 조절 동물에서 낭종 형성을 억제한다는 것이 검증되었다. 더 나아가, TSA와 구조적으로 관련이 없는 클래스 I 특정 HDAC 억제제인 발프로산(VPA) 또는 hdac1을 조절함으로써 클래스 I HDAC를 억제하는 것이 pkd2 결핍으로 인한 신장 낭종 형성과 신체 곡률을 억제함을 보였다. 마지막으로 우리는 VPA가 쥐 ADPKD 모델에서 낭종 형성의 진행을 줄이고 신장 기능의 감소를 늦출 수 있음을 보여주었다. 이 데이터를 종합하면 신체 곡률이 zebrafish에서 대규모 고처리량 스크리닝의 신장 낭종 형성을 위한 대리 표지로 사용할 수 있음을 제안한다. 더 중요한 것은, 우리의 결과가 PKD 발병에서 HDAC의 중요한 역할을 보여주고 HDAC 억제제를 PKD 치료를 위한 약물 후보로 지목한다는 것이다.