인슐린 유사 성장 인자-I 수용체 신호 전달 및 트라스투주맙(허셉틴) 저항성

배경: 트라스투주맙(허셉틴)은 ErbB2 과발현 유방암의 성장을 억제하는 항-HER2/neu 수용체 단클론 항체로, 이러한 암을 치료하는 데 사용됩니다. 그러나 트라스투주맙에 대한 저항성이 발생하는 것은 흔한 일입니다. 우리는 세포 생존 신호를 활성화하는 인슐린 유사 성장 인자-I(IGF-I)가 트라스투주맙의 성장 억제 작용에 방해가 되는지 조사했습니다. 방법: MCF-7/HER2-18 및 SKBR3 인간 유방암 모델을 사용하여 세포 증식, 소프트 한천에서의 집락 형성, 세포 주기 매개변수를 평가했습니다. 전반적으로 우리는 트라스투주맙을 10 μg/mL의 용량으로, IGF-I를 40 ng/mL의 용량으로 사용했습니다. 모든 통계적 검정은 양측 검정이었습니다. 결과: 트라스투주맙은 HER2/neu 수용체를 과발현하고 IGF-I 수용체(IGF-IR)를 발현하는 MCF-7/HER2-18 세포의 성장을 억제했으며, IGF-IR 신호가 최소화되었을 때만 효과가 있었습니다. 예를 들어, 1% 태아 송아지 혈청(FBS)에서 트라스투주맙은 세포 증식을 42% 감소시켰습니다(P =.002); 그러나 10% FBS 또는 IGF-I에서 트라스투주맙은 증식에 아무런 영향을 미치지 않았습니다. HER2/neu 수용체를 과발현하지만 IGF-IR을 거의 발현하지 않는 SKBR3 세포에서 트라스투주맙은 IGF-I 농도와 관계없이 42% 증식을 감소시켰습니다(P =.008). SKBR3 세포가 IGF-IR을 과발현하도록 유전적으로 변형되고 IGF-I로 배양되었을 때, 트라스투주맙은 증식에 아무런 영향을 주지 않았습니다. 그러나 IGF-IR 신호를 감소시키는 IGF 결합 단백질-3의 추가는 트라스투주맙으로 유도된 성장 억제를 회복시켰습니다. 결론: HER2/neu를 과발현하는 유방암 세포 모델에서 IGF-IR 신호 수준의 증가가 트라스투주맙의 작용에 방해가 되는 것으로 보입니다. 따라서 IGF-IR 신호를 표적으로 하는 전략은 트라스투주맙에 대한 저항성 발달을 예방하거나 지연시킬 수 있습니다.