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암 세포는 성장과 증식을 촉진하기 위해 대사를 재프로그램합니다. 종양 형성에서 아미노산 세린의 중요성을 지적하는 유전적 증거는 놀랍습니다. 세린 생합성의 첫 번째 결정 단계인 효소 3-포스포글리세레이트 탈수소효소(PHGDH)를 암호화하는 유전자는 초점 증폭 및 에리스로이드 핵 인자-2 관련 인자 2(NRF2) 매개 상향 조절을 통해 종양 및 암 세포주에서 과발현됩니다. PHGDH 과발현 세포는 경로의 유전적 제거에 매우 민감합니다. 여기에서 우리는 80만 개의 약물 유사 화합물 라이브러리를 스크리닝하여 식별된 PHGDH 선택적 작은 분자 억제제 CBR-5884의 발견을 보고합니다. CBR-5884는 암 세포에서 새로운 세린 합성을 억제했으며 높은 세린 생합성 활성을 가진 암 세포주에 선택적으로 독성이 있었습니다. 억제제의 생화학적 특성 분석 결과, 그것은 비경쟁적 억제제로 시간 의존적 억제 발생을 보여주며 PHGDH의 올리고머화 상태를 방해했습니다. PHGDH의 작은 분자 억제제의 확인은 PHGDH를 암의 타겟으로서 철저한 전임상 평가 가능하게 할 뿐만 아니라 세린 대사를 연구하는 도구를 제공합니다.
Mullarky et al. (Mon,)이 이 질문을 연구했습니다.