Jak 키나제 JH2 도메인의 돌연변이가 초활성화된 초파리 및 포유류 Jak-Stat 경로

Jak (Janus) 비수용체 티로신 키나제 패밀리는 사이토카인 신호 전달 경로에서 중요한 역할을 합니다. 초파리( Drosophila melanogaster)에서, Hop Jak 키나제의 우성 돌연변이인 hop(Tum-l)은 백혈병 유사 및 기타 발달 결함을 유발합니다. 이전 연구들은 Hop(Tum-l) 단백질이 과활성 키나제일 수 있다고 제안했습니다. 여기서 우리는 hop(T42)이라는 새로운 우성 돌연변이에 대해 보고하며, 이는 hop(Tum-l)에서 유발된 것과 유사하지만 더 극단적인 이상을 야기합니다. 우리는 Hop(T42)가 아미노산 잔기 695(E695K)에서 글루탐산과 라이신 치환을 포함하고 있음을 확인했습니다. 이 잔기는 JH2 (키나제 유사) 도메인에 존재하며 모든 Jak 가족 구성원에서 보존되어 있습니다. 우리는 Hop(Tum-1)과 Hop(T42)가 모두 초파리 세포에서 과발현될 때 D-Stat을 지나치게 인산화하고 과활성화한다고 확인했습니다. 게다가, hop(T42) 표현형이 야생형 D-stat 활성을 감소시켜 부분적으로 회복되었다는 사실을 발견했습니다. 마지막으로, 해당하는 E695K 돌연변이를 생쥐 Jak2에서 생성한 결과, COS 세포에서 자가 인산화와 Stat5의 활성 증가가 나타났습니다. 이러한 결과는 변이된 Hop 단백질이 실제로 증가된 티로신 키나제 활성을 가지며, 이러한 돌연변이가 Hop-D-Stat 경로를 과활성화하고, 초파리가 포유류 Jak-Stat 경로의 기능적 해부를 위한 관련 시스템임을 증명합니다. 마지막으로, 우리는 초파리 조혈에서 Hop-D-Stat 경로의 역할에 대한 모델을 제안합니다.