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PPARα/γ 이중 작용제 1의 새로운 유도체 시리즈를 통해 리간드 (S)-6을 PPARα 및 γ 아형의 강력한 부분 작용제로 확인할 수 있었습니다. PPARγ에서의 X선 연구는 (S)-6의 표준 부위에 대한 두 가지 다른 결합 모드를 밝혀냈습니다. 그러나 (S)-6은 표준 PPARγ 길항제가 존재하는 상태에서의 전활성화 분석 및 도킹 실험에서 입증된 바와 같이 대체 부위에도 결합할 수 있었습니다. 이 화합물은 지방 세포 분화의 PPARγ 의존적 프로그램을 활성화하지 않아서 로시글리타존에 비해 매우 덜 심각한 지방 축적을 유도하였지만, 3T3-L1 지방 세포에서 인슐린 자극 글루코스 섭취를 증가시켰습니다. 마지막으로, (S)-6은 현재 일부 PPARγ 부분 작용제가 thiazolidinediones와 유사한 항당뇨 효과를 발휘하는 기전으로 간주되는 세린 273에서 PPARγ의 Cdk5 매개 인산화를 억제했습니다. 이는 이 억제 효과를 나타내는 최초의 PPARα/γ 이중 작용제로, 이상지질혈증 제2형 당뇨병 치료를 위한 새로운 약물 클래스의 잠재적 선도체를 나타냅니다.
Laghezza 외(연구자) (Mon,)는 이 질문을 연구했습니다.