핵 수용체 신호전달의 중단이 제브라피시 배아에서 트리페닐 인산염 유도 심장 독성을 변화시킨다

트리페닐 인산염(TPHP)은 미국에서 난연제 및 플라스틱 가소제로 사용되는 비치환 아릴 인산 에스터입니다. 제브라피시를 모델로 하여 본 연구의 목적은 (1) 배아 TPHP 노출 후 손상된 경로를 밝혀내기 위한 mRNA 시퀀싱에 의존하고, (2) TPHP 유도 심장 독성을 증가시키거나 완화시키는 핵 수용체 리간드 식별을 위한 고내용 선별을 사용하는 것이었습니다. mRNA 시퀀싱에 따르면, 수정 후 24시간에서 72시간(hpf) 동안의 TPHP 노출은 72 hpf에서 유의미하게 영향을 받은 전사체 수가 농도 의존적으로 증가했고, 경로 분석에서는 9개의 핵 수용체 경로 중 5개가 레티노이드 X 수용체(RXR)와 연관되어 있음을 보여주었습니다. 74개의 고유한 핵 수용체 리간드와 후속 실험을 바탕으로, 2개의 화합물인 시글리타존(과산화물 증식 활성화 수용체 감마, PPARγ, 작용제)과 펜레티나이드(판 레티노산 수용체, RAR, 작용제)가 TPHP의 흡수나 대사에 영향을 주지 않으면서 TPHP 유도 심장 독성을 신뢰성 있게 완화했습니다. 이러한 데이터는 TPHP가 RXR(둘 다 RAR과 PPARγ의 이형 이합체)를 활성화할 수 있음을 나타냈기 때문에, 우리는 배아를 24시간에서 72시간 hpf 동안 HX 531(판 RXR 길항제)과 공동 노출 시켰고, 우리의 가정과는 반대로 HX 531에 공동 노출되면 TPHP 유도 심장 독성이 유의미하게 증가하는 것을 발견했습니다. 루시페레이즈 리포터 분석을 사용하여, TPHP가 인간 RXRα, RXRβ 또는 RXRγ의 활성화 또는 억제를 하지 않는 것으로 나타나 TPHP가 RXR와 직접 결합하거나 상호작용하지 않는다는 것을 시사했습니다. 전반적으로 우리의 데이터는 TPHP가 심장 발달에 관련된 RXR 의존 경로에 간섭할 수 있음을 제안합니다.