유전자적으로 표적화된 T 세포가 전신 급성 림프모구 백혈병 이식편을 근절한다

목적: 인간 T 세포는 레트로바이러스 매개 전이된 키메라 항원 수용체(CAR)인 19z1을 통해 B 세포 특이적 CD19 항원에 표적화되어 있으며, 심한 결합 면역결핍(SCID)-베이지 전신 인간 급성 림프모구 백혈병(NALM-6) 종양 모델에서 상당하지만 부분적인 in vivo 항종양 효능을 보여주었다. 여기서 우리는 이 모델에서 치료 실패의 원인을 조사하고 이 수용 전략의 효능을 향상시킬 방법을 설계한다. 실험 설계: T 세포에 결합하는 활성화 및 보조 자극 신호를 전달하도록 설계된 수정된 CD19 표적 CAR 패널을 생성하고, 최적의 2세대 CAR를 식별하기 위해 인 비트로에서 테스트했다. 이 최적의 보조 자극 CAR인 19-28z를 발현하는 T 세포의 항종양 효능은 전신 보조 자극 리간드 결핍 NALM-6 종양을 가진 마우스에서 분석되었다. 결과: CD28 수용체의 신호 전달 도메인을 포함한 19-28z CAR의 발현은 치료받은 마우스에서 19z1과 비교할 때 전신 T 세포 항종양 활성을 향상시켰다. in vivo T 세포 기능을 증가시키도록 설계된 주 4회의 T 세포 주입 일정은 장기 생존을 더욱 개선했다. 치료받은 마우스에서 종양의 생물발광 이미징은 종양 재발의 보존된 부위를 식별하지 못했으며, 이는 종양 특이적 T 세포의 성공적인 호밍과 일치한다. 결론: in vivo 보조 자극과 반복적인 투여 모두 유전자적으로 표적화된 T 세포에 의한 전신 종양의 근절을 향상시킨다. CAR 설계와 T 세포 용량의 수정이 전신 질병의 완전한 근절을 가능하게 한 발견은 이 치료 전략을 사용하는 임상 시험 설계에 영향을 미친다.