비교 독성유전체 데이터베이스에서 지역 네트워크 토폴로지를 사용한 전이 화학-질병 추론 순위 매기기

환경에 노출된 화학물질이 많은 인간 질병의 병인에서 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다. 인간 건강에 대한 환경적 영향을 이해하기 위해, 비교 독성유전체 데이터베이스(CTD; http://ctdbase.org)는 화학물질과 질병 간의 관계에 대한 새로운 가설 개발을 가능하게 하는 독특하게 큐레이션된 데이터를 제공한다. CTD 생물 큐레이터는 문헌을 읽고 화학물질-유전자, 유전자-질병 및 화학물질-질병 간의 직접적인 관계를 큐레이션한다. 이러한 직접적인 관계는 계산적으로 통합되어 추가적인 유추 관계를 생성한다; 예를 들어, 직접 화학물질-유전자 진술은 직접 유전자-질병 진술과 결합되어 화학물질-질병 유추(공유된 유전자를 통한 유추)를 생성할 수 있다. CTD에서는 직접 화학물질, 유전자 및 질병 상호작용의 수가 증가함에 따라 유추의 수가 기하급수적으로 증가하였다. 사용자들이 이러한 유추를 탐색하고 가설 개발을 위해 우선 순위를 매길 수 있도록, 우리는 화학물질, 질병 및 각 유전자를 포함하는 지역 네트워크의 토폴로지를 기반으로 유추를 점수화하고 순위를 매기는 통계 기법을 구현하였다. 이 네트워크에서 화학물질, 질병 및 유전자는 큐레이션된 상호작용을 나타내는 엣지로 연결된 노드이다. 다른 생물학적 네트워크와 마찬가지로, CTD 네트워크를 평가할 때 노드 연결성은 중요한 고려사항이며, 노드의 연결성은 멱법칙 분포를 따른다. 토폴로지적 방법은 생물학적 네트워크에 존재하는 고도로 연결된 노드의 영향을 줄인다. 우리는 고처리량 분석에서 유도된 단백질-단백질 상호작용의 신뢰성을 결정하기 위해 지역 네트워크 토폴로지를 사용한 발표된 방법을 평가하였다. 우리는 이들 방법 중 두 가지를 결합하고 가중치를 부여하며, 관련된 각 개체의 공통 이웃 수와 연결성을 독특하게 고려하는 새로운 메트릭을 개발하였다. 우리는 이 메트릭의 가치와 유추의 생물학적 관련성을 입증하기 위해 여러 CTD 유추를 사례 연구로 제시한다.