베타 세포 특이적 Sirt1 고발현 (BESTO) 마우스에서 포도당에 의해 유도된 인슐린 분비 증진의 나이 관련 손실

Sir2 (침묵 정보 조절자 2) 가족의 NAD-의존성 탈아세틸화 효소는 효모, 벌레, 파리 등 다양한 유기체에서 노화와 수명을 조절합니다. 포유류에서 Sir2 동종단백질 Sirt1은 영양소 가용성에 반응하여 지방 이동, 지방산 산화, 포도당 생산 및 인슐린 분비를 촉진합니다. 우리는 이전에 췌장 베타 세포에서 Sirt1의 용량 증가가 포도당에 의해 유도된 인슐린 분비(GSIS)를 강화하고, 3개월 및 8개월의 베타 세포 특이적 Sirt1 고발현(BESTO) 유전자재조합 마우스에서 포도당 내성을 개선한다고 보고했습니다. 여기서 우리는 동일한 BESTO 마우스 집단이 18-24개월에 도달할 때 Ucp2 억제를 통해 Sirt1에 의해 조절된 GSIS가 둔화된다는 것을 보고합니다. 노화된 수컷에서 관찰되는 체중 증가 및 고지혈증만으로는 웨스턴 스타일의 고지방 식단에 의해 유도된 인슐린 분비에 대한 Sirt1의 긍정적인 효과를 없애기에는 충분하지 않습니다. 흥미롭게도, 베타 세포에서 정상 NAD 생합성과 GSIS 유지를 위한 중요한 대사물질인 나이코틴아마이드 모노뉴클레오타이드(NMN)의 혈장 농도가 노화된 BESTO 마우스에서 상당히 감소합니다. 게다가, NMN 투여는 노화된 BESTO 암컷에서 GSIS의 향상과 포도당 내성 개선을 회복시켜, Sirt1의 활성이 나이가 많아짐에 따라 전신 NAD 생합성의 감소로 인해 감소함을 시사합니다. 이러한 발견들은 Sirt1 활성이 나이에 따라 조절되는 방식에 대한 통찰력을 제공하고, 베타 세포와 같은 조직에서 전신 NAD 생합성과 Sirt1 활성을 향상시키는 것이 제2형 당뇨병과 같은 나이 관련 대사 질환에 대한 효과적인 치료 개입이 될 수 있음을 제안합니다.