세포 활동성과 최소한의 교차 키나제 활성을 가진 아미노피리딘 기반 c-Jun N-말단 키나제 억제제

c-Jun N-말단 키나제(JNK-1, -2, 및 -3)는 미토겐 활성화 단백질(MAP) 키나제 효소 가족의 일원입니다. 이들은 특정 사이토카인뿐만 아니라 화학 독소, 과산화물 및 방사선과 같은 세포 스트레스에 반응하여 활성화됩니다. 이들은 천식, 뇌졸중, 알츠하이머병, 제2형 당뇨병 등 염증성 요소가 있는 다양한 질병의 병리와 연관되어 있습니다. 이번 연구에서는 고처리량 스크리닝을 통해 우수한 키나제 선택성 프로파일을 가진 JNK 억제제를 확인했습니다. X선 결정학 및 생화학적 스크리닝을 사용하여 선도 물질 최적화를 안내하고, 우리는 저농도 나노몰 범위에서 억제 활성을 보이며, 전체 세포에서 활동성이 있고, 생체 내 사용에 적합한 약리학적 특성을 가진 화합물을 준비했습니다. 새로운 화합물은 ERK2, p38alpha 및 p38delta를 포함한 다른 MAP 키나제에 비해 JNK-1 및 -2에 대해 1,000배 이상의 선택성을 보였으며, 74개의 키나제 패널에 대한 억제 활성이 거의 나타나지 않았습니다.