간으로 직접 전달되는 유전자 치료를 통한 IX 결핍 돌연변이를 가진 hemophilia B 개체의 지속적인 표현형 교정

Hemophilia B는 기능성 응고 인자 IX (FIX)의 결여로 인한 X-연관 응고병입니다. 아데노 연관 바이러스(AAV)를 사용한 간으로 직접 전달되는 유전자 치료를 통해, FIX 결핍 돌연변이를 가진 2마리의 개를 포함하여 4마리 중 3마리의 개에서 17개월 이상 장기적으로 상당한 hemophilia B 교정을 이루었습니다. 이는 비교적 낮은 용량인 1 x 10(12) 벡터 게놈/kg로 이루어졌습니다. 개 FIX (cFIX) 수치는 정상의 5%에서 12%로 상승하여 질병의 거의 완전한 표현형 교정을 가져왔습니다. 활성화된 응고 시간과 전체 혈액 응고 시간은 정상화되었고, 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간은 상당히 감소했으며, 항-cFIX는 검출되지 않았습니다. 네 번째 동물인 또 다른 결핍 돌연변이 개는 일시적인 발현(4주)을 보였으나, 이후 중화 항-cFIX(Inhibitor)를 개발했습니다. 기존의 개 결핍 돌연변이 모델에 대한 연구는 유전자 또는 단백질 대체 요법에 의한 치료 후 항상 억제체 형성을 초래했습니다. 이 연구는 간 AAV 유전자 전달이 중화 항-FIX 반응 위험이 증가한 대형 동물 모델에서 지속적인 치료적 발현을 초래할 수 있음을 보여줍니다.