DNA 의존성 단백질 키나제 촉매 서브유닛이 류마티스 관절염에서 T 세포 손실을 매개한다

자가면역 증후군인 류마티스 관절염(RA)에서는 T 세포와 T 세포 전구체가 나이에 맞지 않게 텔로미어가 단축되고, 탈산소리보핵산(DNA) 이중 가닥 파손이 축적된다. 손상된 DNA가 DNA 수리 활성을 유도하는지, 그리고 이것이 T 세포 기능 및 생존에 어떤 영향을 미치는지는 알려져 있지 않다. 여기에서는 RA 환자에서 채용된 순수 및 휴식 T 세포가 세포 사멸에 쉽게 노출된다는 것을 보고한다. 이러한 T 세포에서는 수리되지 않은 DNA가 비동종 말단 결합 단백질 DNA 단백질 키나제 촉매 서브유닛(DNA-PKcs)과 관련된 p53-운동실조성 혈관확장증 돌연변이 독립 경로를 자극한다. RA T 세포에서 DNA-PKcs 전사, 단백질 발현 및 인산화의 발현 증가가 Ku70/80 이종 이합체의 발현 감소와 함께 발생하여 DNA 수리 능력을 제한한다. DNA-PKcs 키나제 활성을 억제하거나 DNA-PKcs의 유전자 침묵화는 RA T 세포를 세포 사멸로부터 보호한다. DNA-PKcs는 JNK 경로를 활성화하고 세포 사멸 단백질 Bim과 Bmf의 발현을 증가시켜 T 세포 사멸을 유도한다. 본질적으로, RA에서 DNA-PKcs-JNK-Bim/Bmf 축은 유전자 독성 스트레스를 순수한 휴식 T 세포의 단축된 생존으로 전달하여 면역 시스템의 만성 증식 회전율과 조기 면역 노화를 강요한다. DNA-PK 의존성 세포 사멸 기계의 치료적 차단은 RA에서 면역 시스템을 회춘시킬 수 있다.