14-3-3ζ의 과발현은 쥐의 주요 해마 뉴런에서 Ser262에서 타우 인산화를 촉진하고 시냅토피신의 프로테좀 분해를 가속화한다.

b-아밀로이드 펩타이드의 축적, 타우의 과인산화, 그리고 시냅스 손실은 알츠하이머병(AD)의 전형적인 신경병리학적 증상이다. 타우의 과인산화는 타우가 미세소관과 결합하는 것을 억제하여 미세소관을 불안정하게 만들고 신경퇴행을 초래하는 것으로 제안된다. 따라서 AD 뇌에서 타우 인산화의 메커니즘은 상당한 중요성을 가진다. PHF-타우는 40개 이상의 Ser/Thr 부위에서 인산화되지만, Ser(262) 인산화는 b-아밀로이드 신경독성과 뇌에서의 독성 타우 병변 형성을 매개하는 것으로 나타났다. 시험관 내에서, PKA는 Ser(262)에서 타우를 인산화하는 카이네이스 중 하나이나, AD 뇌에서 타우를 인산화하는 메커니즘은 그리 명확하지 않다. 14-3-3ζ는 신경섬유엉킴과 관련이 있으며 AD 뇌에서 상향 조절된다. 본 연구에서, 우리는 14-3-3ζ가 분화하는 뉴런에서 PKA에 의해 Ser(262)에서 타우 인산화를 촉진한다는 것을 보여준다. 쥐의 해마 주요 뉴런에서 과발현되었을 때, 14-3-3ζ는 Ser(262) 인산화의 증가, 미세소관 결합 타우의 양 감소, 중합된 미세소관의 양 감소 및 미세소관 불안정을 초래한다. 더욱 중요하게도, 선-시냅스 단백질 시냅토피신의 수준이 상당히 감소했다. 14-3-3ζ가 과발현된 뉴런에서 시냅토피신의 하향 조절은 프로테좀 억제를 통해 완화되었으며, 이는 14-3-3ζ가 시냅토피신의 프로테좀 분해를 촉진한다는 것을 나타낸다. 14-3-3ζ가 과발현된 뉴런이 미세소관 안정화 약물 탁솔로 처리되었을 때, 타우 Ser(262) 인산화가 감소하고 시냅토피신 수준이 회복되었다. 우리의 데이터는 14-3-3ζ의 과발현이 미세소관의 불안정화를 촉진하여 시냅토피신의 프로테좀 회전을 가속화함을 보여준다. 시냅토피신은 시냅스 형성과 신경전달물질 방출에 관여한다. 우리의 결과는 14-3-3ζ가 AD로 고통받는 환자의 뇌에서 시냅토피신 수준을 감소시켜 시냅스 병리를 유발할 수 있음을 시사한다.