P3 잔기로 D-호모페닐알라닌 유사체를 포함한 고효능 선택적 기질 유사체 팩터 Xa 억제제: 2부

P3 잔기로 D-호모페닐알라닌 유사체를 포함하는 고효능 기질 유사체 팩터 Xa 억제제의 시리즈가 이전에 설명된 억제제 구조의 체계적인 최적화를 통해 확인되었습니다. 초기 후보물질인 벤질설폰산-D-hPhe-Gly-4-아미디노벤질아마이드(3)는 6.0 nM의 억제 상수로 fXa를 억제합니다. P2 아미노산 및 P4 벤질설폰산 그룹의 대부분 수정은 fXa 억제제로서 화합물의 친화도 및 선택성을 개선하지 않았습니다. 반면, P3 위치에서의 추가 변형은 유의미하게 향상된 효능 및 선택성을 가진 억제제로 이어졌습니다. 억제제 27인 벤질설폰산-D-호모-2-피리딜알라닐(N-산화물)-Gly-4-아미디노벤질아마이드는 0.32 nM의 K(i) 값으로 fXa를 억제합니다. 이 억제제는 혈장에서 강한 항응고 활성을 보이며, 각각 280 nM 및 170 nM 농도에서 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간과 프로트롬빈 시간을 두 배로 늘립니다. 화합물 27은 IC(50) 값이 5 nM인 프로트롬바타제 복합체를 억제하며, 이 생물학적 평가에서 참조 억제제 DX-9065a보다 약 50배 더 강력합니다.