단백질-리간드 결합 자유 에너지를 정확하게 계산하기

약물 발견의 히트 식별 단계에서 초기 히트를 식별하기 위해 다양한 화학 공간을 탐색해야 합니다. 경험적 점수 함수와는 달리, 절대 단백질-리간드 결합 자유 에너지 섭동(AB-FEP)은 단백질 리간드 결합 열역학을 이론적으로 더 엄격하고 정확하게 설명하며, 원칙적으로 가상 스크리닝에서 히트율을 크게 개선할 수 있습니다. 이 작업에서는 FEP+에서 정확하고 신뢰할 수 있는 AB-FEP 방법의 구현을 설명합니다. 우리는 중성 및 전하가 있는 리간드를 포함하여 여덟 개의 단백질 수용체에 결합하는 여덟 개의 동족 화합물 시리즈에 대해 AB-FEP 방법을 검증했습니다. 전체 데이터 세트에 대해 R-제곱의 가중 평균이 0.55이고, 리간드 결합 시 단백질 재조직화 효과를 고려한 전반적인 RMSE가 1.1 kcal/mol인 실험 결과와 계산된 결합 자유 에너지가 높은 상관관계를 보였습니다. 아포와 호로 단백질 구조를 사용한 AB-FEP 계산을 통해, 우리는 아포 단백질과 호로 단백질 간의 단백질 입체 구조 변화 및 프로톤화 상태 변화가 단백질 재조직화 자유 에너지에 기여하는 주요 물리적 요인임을 입증했습니다. 이 작업에서 보여진 매우 정확한 AB-FEP 결과는 가상 스크리닝에서 히트율을 개선하는 유용한 도구로 자리 매김합니다.