인간 백혈구 항원 DQ2.5의 클래스 II 관련 불변체 펩타이드와 비정상적으로 높은 연관성의 구조적 기초를 풀다

인간 백혈구 항원 (HLA)-DQ2.5 (DQA1*05/DQB1*02)는 당뇨병 1형과 샐리악병 모두와 관련된 클래스 II 주요 조직 적합성 복합체 단백질입니다. DQ2.5의 비정상적인 특징 중 하나는 높은 클래스 II 관련 불변체 펩타이드 (CLIP) 함량입니다. 더욱이, HLA-DQ2.5는 정규 CLIP1보다 비정규 CLIP2에 우선 결합합니다. HLA-DQ2.5의 비정상적인 CLIP 연관 특성의 구조적 기초를 더 잘 이해하기 위해 HLA-DQ2.5-CLIP 복합체 구조에 대한 더 나은 통찰력이 필요합니다. 이를 위해 우리는 HLA-DQ2.5 CLIP1과 HLA-DQ2.5-CLIP2 복합체의 X-ray 결정 구조를 각각 2.73과 2.20에서 결정했습니다. HLA-DQ2.5는 비정상적으로 큰 P4 포켓과 양전하의 펩타이드 결합 홈을 가지고 있어 CLIP1보다 CLIP2의 우선 결합을 촉진합니다. P1에서 P4 포켓까지 확장된 펩타이드 결합 홈의 바닥에 위치한 9-22-24-31-86-90 수소 결합 네트워크는 이 영역의 잔기가 상대적으로 비이동 상태를 유지하게 합니다. 이 수소 결합 네트워크는 53에서의 결실 돌연변이와 함께 HLA-DQ2.5의 HLA-DM 비민감성을 초래할 수 있습니다. 여기에서 보고된 분자 동역학 시뮬레이션 실험과 다른 연구자들에 의한 최근 생화학적 연구는 이 가설을 지지합니다. 감소된 HLA-DM 감수성은 HLA-DQ2.5의 CLIP 풍부한 표현형의 주된 이유일 가능성이 높습니다.