신규 재조합 리보뉴클레이스/항-CD74 인간화 IgG4 항체 면역독소를 이용한 인간 림프종 이종이식의 효과적인 치료

란피르나제(Rap)는 개구리 난소에서 분리된 세포독성 리보뉴클레이스(RNase)입니다. 여기서는 hLL1이라는 내부화 항-CD74 인간화 항체의 가벼운 사슬 N 말단에 각각 융합된 2개의 Rap 분자로 구성된 새로운 면역독소인 2L-Rap-hLL1-gamma4P의 높은 항종양 활성을 설명합니다. 원치 않는 부작용을 줄이기 위해 hLL1의 일정 영역을 gamma1에서 gamma4로, 그리고 serine228을 proline으로 교체하여 IgG4에 일반적인 반쪽 면역글로불린 G(IgG) 형성을 방지하여 gamma4P로 변경했습니다. 시험관 내에서 2L-Rap-hLL1-gamma4P는 RNase 활성을 유지하였고, CD74에 대한 특이 결합을 보여 주었으며, 맨몸의 hLL1보다 CD74+ 세포주(Daudi, Raji, MC/CAR)에 대해 유의미하게 더 강력한 효과를 나타냈습니다. 살아있는 생체 내에서 2L-Rap-hLL1-gamma4P의 약동학적 프로파일은 맨몸의 hLL1과 유사했습니다. 심각한 복합 면역결핍 쥐(SCID) 또는 BALB/c 쥐에서 2L-Rap-hLL1-gamma4P의 최대 내약 용량은 쥐당 50마이크로그램이었습니다. Raji 및 Daudi 버킷림프종 이종이식 모델에서 2L-Rap-hLL1-gamma4P의 단일 5-50마이크로그램 용량의 치료는 조기 또는 지연 치료로 주었을 때 대부분의 동물에서 치유를 가져왔습니다. 2L-Rap-hLL1-gamma4P의 치료는 생리식염수, 맨몸의 hLL1, 비특이적 면역독소를 포함한 모든 대조군보다 유의미하게 더 우수했습니다. 결론적으로, 2L-Rap-hLL1-gamma4P는 탁월한 시험관 내 및 생체 내 효능을 나타냈으며, 따라서 CD74+ 종양에 대한 치료제로서 추가적인 검토가 필요합니다.