담즙산 수용체 GPBAR-1 (TGR5)은 장 장벽의 무결성과 실험적 대장염에 대한 면역 반응을 조절합니다.

배경: GP-BAR1은 G 단백질 결합 수용체 수퍼 패밀리의 일원으로, 세포 표면에서 담즙산에 의해 활성화되는 수용체로, 회장과 대장에서 높은 발현을 보입니다. 단핵구에서, 2차 담즙산에 의해 GP-BAR1의 결합은 cAMP 의존적인 사이토카인 생성의 감소를 초래합니다. 목적: 대장염의 설치류 모델에서 장의 항상성과 염증으로 인한 면역 기능 장애를 조절하는 GP-BAR1의 역할을 조사하기 위함입니다. 방법: 대장염은 DSS 및 TNBS 투여로 야생형 및 GP-BAR1(-/-) 마우스에서 유도되었습니다. 잠재적인 GP-BAR1 작용제는 인실리코 스크리닝 및 계산 도킹 연구로 식별되었습니다. 결과: GP-BAR1(-/-) 마우스는 대장 점액 세포의 비정상적인 형태와 점막 밀접 연결의 분자 구조 변화가 발생하며, zonulin 1의 발현 증가 및 비정상적인 세포 내 분포로 장의 투과성이 증가하고, 생애 초기 DSS에 대한 심각한 대장염에 걸릴 기밀성이 증가합니다. 인실리코 스크리닝 및 도킹 연구를 통해 ciprofloxacin이 GP-BAR1 리간드로 확인되었습니다. 단핵구에서 ciprofloxacin은 cAMP 농도를 증가시키고 TLR4 결합에 의해 유도된 TNFα 방출을 GP-BAR1 의존적으로 감소시킵니다. TNBS에 의해 대장염이 유발된 쥐에게 ciprofloxacin과 잘 알려진 GP-BAR1 리간드인 oleanolic acid로 치료하면 대장염의 증상 및 징후가 사라집니다. 대장염 설치류 모델 및 크론병 환자의 조직에서 GP-BAR1 mRNA의 발현이 증가합니다. 유세포 분석 결과 TNBS 처리 쥐의 lamina propria에서 분리된 CD14+ 세포의 약 90%가 GP-BAR1에 대해 양성 반응을 나타냅니다. 결론: GP-BAR1은 장 경계 구조를 조절합니다. 그것의 발현은 대장염 및 크론병 설치류 모델에서 증가합니다. Ciprofloxacin은 GP-BAR1 리간드입니다.