종양학에서 표적 약물의 치료 창 최적화: 효능 안내 첫 번째 인간 연구

많은 표적 치료법이 최대 내약 용량(MTD)에서 또는 그 근처에서 투여됩니다. 정밀 의학의 출현으로 더 넓은 치료 창이 기대되고 있습니다. 따라서 용량 최적화는 초기 임상 시험 설계에 새로운 접근 방식이 필요할 것입니다. 우리는 6개의 키나제를 표적으로 하는 21개의 치료법과 4개의 폴리(ADP-리보스) 중합효소 억제제에 대한 공개 데이터를 분석하였으며, 효능 및 노출에 초점을 맞추어 용량 선택에 대한 통찰을 얻었습니다. 승인된 용량에서의 자유 평균 정상 상태 농도(C ss )를 체외 세포 효능(절반 최대 억제 농도(IC 50 ))과 비교하였습니다. 평균 정상 상태 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적, 혈장에서의 비결합 약물 비율, 세포 효능은 미국 약물 라벨, 미국 및 유럽 규제 리뷰, 동료 검토 저널 기사에서 가져왔습니다. C ss 는 IC 50 과 놀랄 만큼 비슷했습니다. 중앙 C ss /IC 50 값은 1.2였고, 76%의 값이 1배수의 3배 이내에 있었습니다. 그러나 세 가지 약물(엔코라페닙, 에를로티닙, 그리고 리보시클립)은 C ss /IC 50 값이 > 25였습니다. 동일한 3개 키나제를 목표로 하는 다른 7개의 치료법의 C ss /IC 50 값은 0.5에서 4 사이로 훨씬 낮았습니다. 이러한 데이터는 이들 키나제 억제제가 충분히 활용되지 않은 큰 치료 창을 가지고 있음을 시사합니다. 더 낮은 용량이 유사한 효능을 가지면서도 내약성을 개선할 수 있습니다. 우리는 치료 효과의 증거가 있을 때 MTD보다 낮은 용량에서 용량 집단 확장을 시작하는 개정된 첫 번째 인간 시험 설계를 제안합니다. 이 효능 안내 접근 방식은 치료 창을 극대화하고 결과적으로 환자 결과를 개선할 것으로 기대됩니다.