인간 심장 트로푸닌 C의 조절 N-domain 구조가 인간 심장 트로푸닌 I147–163 및 베프리딜과 복합체를 형성이미다.

심장 트로푸닌 C(cTnC)는 심장 근육 수축을 위한 Ca(2+)-의존 스위치이며 심부전 치료에서 약물의 잠재적 표적입니다. cTnC(cNTnC)의 조절 도메인에 Ca(2+)가 결합하면 거의 구조적 변화가 발생하지 않지만 cTnI 결합을 위한 준비를 하게 됩니다. cTnI(147-163) 또는 베프리딜과 결합할 때 조절 도메인에서 큰 "닫힌" 상태에서 "열린" 상태로의 고소가 발생합니다. 이는 cTnI(147-163)와 베프리딜이 cNTnC.Ca(2+)와 경쟁하는지에 대한 질문을 제기합니다. 본 연구에서는 이차원 (1)H,(15)N-상호핵 단일 양자 상관(MSQC) NMR 분광법을 사용하여 cTnI(147-163)의 존재 여부와 관계없이 cNTnC.Ca(2+)에 대한 베프리딜 결합을 조사했습니다. 그 결과는 베프리딜과 cTnI(147-163)가 cNTnC.Ca(2+)에 동시에 결합하지만 부정적인 협동성을 가진다는 것을 보여줍니다. cTnI(147-163)의 cNTnC.Ca(2+)에 대한 친화력은 베프리딜에 의해 약 3.5배 감소하고 그 반대도 마찬가지입니다. 다핵 및 다차원 NMR 분광법을 사용하여 cNTnC.Ca(2+).cTnI(147-163).베프리딜 삼원 복합체의 구조를 정밀 분석했습니다. 이 구조는 주로 A/B 인터헬리칼 인터페이스에 위치한 cTnI(147-163)의 결합 부위와 cNTnC.Ca(2+)의 소수성 주머니에 있는 베프리딜의 결합 부위를 보여줍니다. 구조에서 펩타이드의 N 말단이 베프리딜 분자의 일부와 충돌하여 cNTnC.Ca(2+)에 대한 cTnI(147-163)와 베프리딜 간의 부정적인 협동성을 설명합니다. 이 구조는 심장 근육 수축에서 미오필라멘트의 Ca(2+) 민감도를 조절하는 데 사용될 수 있는 cTnC-특이적 심장 자극제 설계에 중요한 특징에 대한 통찰력을 제공합니다.