보수티닙 요법이 실험적 규폐증에서 폐 염증과 섬유증을 개선합니다

규폐증은 효과적인 요법이 없는 직업성 폐질환입니다. 우리는 타이로신 키나제 억제제인 보수티닙이 염증 반응을 개선하고 폐 섬유증을 완화하여 실험적 규폐증에서 폐 기능을 향상시킬 수 있다고 가정했습니다. 이를 위해 우리는 실리카 입자를 기관내 투여하여 C57BL/6 생쥐에서 유도한 실험적 규폐증 치료에 대한 보수티닙의 잠재적 효능을 조사했습니다. 질병이 진행된 후 15일이 지나면, 동물들은 DMSO 또는 보수티닙(1 mg/kg/용량, 0.1 mL 1% DMSO)을 경구 투여받도록 무작위 배정되었으며, 14일 동안 하루 두 번 투여되었습니다. 30일째에 폐 기계적 특성 및 형태학, 폐포 간격 및 육아종의 총 및 세분화 세포 수, 폐조직에서 인터류킨(IL)-1β, 종양 괴사 인자(TNF)-α, 인터페론(IFN)-γ, IL-4, 전환 성장 인자(TGF)-β, 혈관 내피 성장 인자 수준, BALF, 림프절 및 흉선에서의 총 백혈구 및 T 세포, 그리고 폐포 간격 및 육아종에서의 콜라겐 섬유 함량이 분석되었습니다. 별도의 in vitro 실험에서 RAW264.7 대식세포는 보수티닙의 존재 여부에 따라 실리카 입자에 노출되었습니다. 24시간 후, 아르기나제-1, IL-10, IL-12, 유도성 질산화 효소(iNOS), 금속단백질분해효소(MMP)-9, 금속단백질분해효소의 조직 억제제(TIMP)-1, 그리고 카스파제-3의 유전자 발현이 평가되었습니다. 생체 내에서, 규폐증 동물에서 보수티닙은 DMSO와 비교하여: 1)collapse된 폐포의 부분 면적 감소, 2) 육아종의 크기와 수 및 단핵 세포 육아종 침윤 감소; 3) 폐조직에서 IL-1β, TNF-α, IFN-γ, TGF-β 수준 감소; 4) 폐 실질에서의 콜라겐 섬유 함량 감소; 그리고 5) 점탄성 압력 및 정적 폐 엘라스턴스 감소. 보수티닙은 또한 M1 세포 수를 감소시키면서 폐 실질과 육아종 모두에서 M2 대식세포 수를 증가시켰습니다. 폐 배수 림프절에서의 총 백혈구, 조절 T 세포, CD4+, CD8+ 세포 수는 보수티닙 요법으로 감소했으며 흉선의 세포 수에는 영향을 미치지 않았습니다. In vitro에서는 보수티닙이 IL-12 및 iNOS를 감소시키고 IL-10, 아르기나제-1, MMP-9, TIMP-1을 증가시켰습니다. 결론적으로, 현재 규폐증 모델에서 보수티닙 요법은 폐 염증 및 구조 변화에 유리한 효과를 가져와 폐 기계적 특성이 개선되었습니다. 보수티닙은 규폐증에 대한 가능성을 지닐 수 있으나 추가 연구가 필요합니다.